本发明专利技术涉及式Ⅰ的Ｎ－烷基酰胺，其中Ａ、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］具有权利要求书中所示含义，其调节内皮氧化氮（ＮＯ）合酶的转录并且是有用的药物活性化合物。具体地说，式Ⅰ的化合物上调酶内皮ＮＯ合酶的表达并且可适用于其中要求增加所述酶的表达或者增加ＮＯ水平或使降低的ＮＯ水平正常化的情况中。本发明专利技术另外涉及了式Ⅰ的化合物的制备方法、包含它们的药物组合物和式Ⅰ的化合物用于制备刺激内皮ＮＯ合酶表达的药物或治疗包含心血管病症例如动脉粥样硬化、血栓症、冠心病、高血压和心功能不全的各种疾病的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明包含不饱和或环状连接基团的杂芳基取代的酰胺及其作为药物的用途 本专利技术涉及式I的N-烷基酰胺， 其中A、Het、X、R1、R2和R3具有下文所示含义，其调节内皮氧化氮(NO)合酶的转录并且是有用的药物活性化合物。具体地说，式I的化合物上调酶内皮NO合酶的表达并且可适用于其中要求增加所述酶的表达或者增加NO水平或使降低的NO水平正常化的情况中。本专利技术另外涉及了式I的化合物的制备方法、包含它们的药物组合物和式I的化合物用于制备刺激内皮NO合酶的表达用药剂或治疗包含心血管病症例如动脉粥样硬化、血栓症、冠心病、高血压和心功能不全等各种疾病的用途。 内皮NO合酶(eNOS，NOS-III)属于三种同功酶的组，所述同功酶通过氧化精氨酸来产生氧化氮(一氧化氮，NO)。内皮释放的NO在大量关键的心血管机制中是至关重要的。它具有血管舒张效应并抑制血小板的聚集、白细胞与内皮的粘连和内膜平滑肌细胞的增殖。 内皮NO合酶在转录和转录后水平上都进行生理与病理调节。已经存在于内皮中的酶通过特定氨基酸的磷酸化、以及通过与特定蛋白质的直接相互作用而发生依赖钙和不依赖钙的活化。这种NO释放(通常是短暂的)的刺激物是细胞外精氨酸、17β-雌激素和由血流施加于内皮腔表面的机械刺激(剪切应力)。后者另外引起对eNOS在转录水平上的调节。因此，例如，Sessa等(Cire.Research 74(1994)349)能够借助运动训练和与之相关的剪切应力增加而获得eNOS的显著增加。 尚没有明确证实转录后水平的调节在体内是否有关。因此例如，在施用大剂量精氨酸之后，冠心病患者的内皮-依赖性血管舒张仅有短暂的改善。 另一方面，eNOS蛋白上调的意义在科学上已获得公认。因而，有发现显示HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀(simvastatin)的保护性质除了归因于降脂以外，还可以在部分程度上归因于体内eNOS表达的增加(Endres等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)8880)。另外已知，在日本人群中eNOS基因的5’-旁侧区(“eNOS启动子”)中的单点突变以及与此有关的eNOS基因转录的比率的降低与冠状动脉痉挛危险性的增加有关(Nakayama等，Circulation 99(1999)2864)。 因此，目前假设eNOS调节的转录与转录后机理在大量病症中，尤其在心血管病症中被严重干扰。即使在多种心血管病症的非常早期阶段，血管内层内皮(endothelium lining)的这种类型的机能障碍也有可能引起生物活性NO的缺乏，这表现为呈可检测到的病理生理学与形态学改变形式的病症进展。因此，早期动脉粥样硬化形成中的关键步骤因内皮NO释放减少而加速，例如低密度脂蛋白的氧化，血管内膜中单核细胞的补充与沉积和内膜细胞的增殖。动脉粥样硬化形成的后果是血管内侧斑块的生成，这反过来又可以通过减少剪切应力继而引起内皮NO释放的进一步减少和病理学的进一步恶化。由于内皮NO也是一种血管舒张剂，它的减少还经常引起高血压，这作为一种独立性危险因素可能导致进一步的器官损害。 因此，治疗这些病症的疗法的目的必须是通过增加内皮NO表达而中断这一连串的事件。体外引起预先损伤的血管中NO合酶过度表达的基因转移实验事实上能够对抗上述过程并因此证明了这种方法的正确性(Varenne等，Hum.Gene Ther.11(2000)1329)。 文献中已公开了一些低分子量化合物，它们在细胞培养物中可以对eNOS转录和表达产生直接影响。对于已被提及的他汀类，其可能在体内显示出上述eNOS的增加作为副作用。但是，考虑到这类物质的副作用的已知范围，还不清楚在毒理学上没有问题的剂量下这种效应能到何种程度。Liao等在WO 99/47153和WO 00/03746中要求保护rhoGTPase抑制剂和影响肌动蛋白细胞骨架的组织化的药剂用于增加内皮细胞中的eNOS和用于治疗各种病症例如中风或肺动脉高压的用途，不过没有指明实现这一目的具体方式。WO 02/064146、WO 02/064545、WO 02/064546、WO02/064565、WO 2004/014369、WO 2004/014372和WO 2004/014842中已描述了上调内皮NO合酶表达的某些酰胺衍生物，特别是其中环烷基环稠合到苯环或杂芳环上的N-环烷基酰胺。WO 2004/094425中已描述了上调内皮NO合酶表达的某些三氮杂-和四氮杂-蒽二酮衍生物。仍存在对上调内皮NO合酶表达并具有有利的性能特征和用于治疗各种疾病例如动脉粥样硬化、冠心病或心功能不全的药物的另外的化合物的需要。令人惊奇的是，现在已发现式I的化合物是内皮NO合酶转录的调节剂并且特别的说是刺激或上调eNOS的表达，并且对于治疗各种疾病例如上述心血管病症而言是有用的。 本专利技术的主题是呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物或其生理学上可接受的盐的形式的式I的化合物， 其中 A选自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基团经双键或三键的末端原子键接到基团Het上，式II的基团，该基团经环原子键接到基团Het上，和式III的基团， 其中在式II和III中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中所有的基团A可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代； Het为5-元或6-元、单环芳族基团，所述基团含有选自N、NR13、O和S的一个或两个相同或不同的杂环部分(hetro ring member)并且可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代； X选自直接的键、CH2、O和NH； R1和R2彼此独立地选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-烯基、(C3-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，并且R2另外可以是氢，其中基团(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C6)-烯基和(C3-C6)-炔基均可由一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且基团CnH2n均可由选自氟和(C1-C4)-烷基的一个或多个相同或不同的取代基取代，并且所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由一个或多个相同或不同的取代基R7取代， 或者R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至10-元单环或双环、饱和或不饱和的环，所述环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有选自N、NR12、O、S、SO和SO2的一个或两个另外的杂环部分，其可相同或不同，条件是来自系列O、S、SO和SO2的两个环部分(ringmember)不能存在于相邻的环位置，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代； R3选自苯基、萘基和杂芳基，其均可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的形式的式Ⅰ的化合物或其生理学上可接受的盐，＊＊＊Ⅰ其中Ａ选自－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ↓［２］－，所述基团经双键或三键的末端原子键接到基团Ｈｅｔ上，式Ⅱ的基团，该基团经环原子键接到基团Ｈｅｔ上，和式Ⅲ的基团，＊＊＊其中在式Ⅱ和Ⅲ中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］的直线来描述，并且其中所有的基团Ａ可由一个或多个相同或不同的取代基Ｒ↑［４］取代；Ｈｅｔ为５－元或６－元、单环芳族基团，所述基团含有选自Ｎ、ＮＲ↑［１３］、Ｏ和Ｓ的一个或两个相同或不同的杂环部分并且可由一个或多个相同或不同的取代基Ｒ↑［５］取代；Ｘ选自直接的键、ＣＨ↓［２］、Ｏ和ＮＨ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－烯基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－、苯基－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－和杂芳基－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－，并且Ｒ↑［２］另外可以是氢，其中基团（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－烯基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－炔基均可由一个或多个相同或不同的取代基Ｒ↑［６］取代，并且基团Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］均可由选自氟和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基的一个或多个相同或不同的取代基取代，并且所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由一个或多个相同或不同的取代基Ｒ↑［７］取代，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与带有它们的Ｎ－ＣＯ基团一起形成４－元至１０－元单环或双环、饱和或不饱和的环，所述环除了作为Ｎ－ＣＯ基团部分的环氮原子以外还可含有选自Ｎ、ＮＲ↑［１２］、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］的一个或两个另外的杂环部分，其可相同或不同，条件是来自系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］的两个环部分不能存在于相邻的环位置，其中由Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与带有它们的Ｎ－ＣＯ基团形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基Ｒ↑［８］取代；Ｒ↑［３］选自苯基、萘基和杂芳基，其均可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）－烷基－、ＯＨ、可由一个或多个氟原子取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H斯特罗贝尔，P沃尔法特，G策勒，DW威尔，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。