ATP-结合弹夹转动蛋白的调控剂制造技术

本文所述的４－酰氨基－嘧啶化合物、其衍生物和组合物以及合成方法可用于调控ＡＴＰ－结合弹夹（“ＡＢＣ”）转运蛋白或其片段，包括囊性纤维化跨膜电导调节剂（“ＣＦＴＲ”）。本发明专利技术也涉及使用这类调控剂治疗ＡＢＣ转运蛋白介导疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及ATP-结合弹夹("ABC")转运蛋白或其片段的调控剂、 包括嚢性纤维化跨膜电导调节剂("CFTiT )、其组合物和与之有关的 方法。本专利技术也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的 方法。
技术介绍
ABC转运蛋白是膜转运蛋白家族，调节多种药理成分、潜在毒性 药物和异生素以及阴离子的转运。ABC转运蛋白是同源性膜蛋白，它 们结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)供它们的特异性活性。这些转运蛋 白中有些被发现是多药耐受性蛋白(象MDR1-P糖蛋白或多药耐受性蛋 白MRP1)，为恶性癌细胞防御化学治疗剂。迄今已经鉴别了 48种ABC 转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7个家族。ABC转运蛋白在体内起多种重要的生理作用，并且提供对有害环 境化合物的防御。因为如此，它们代表重要的潜在药物靶，用于治疗 与该转运蛋白缺陷有关的疾病，防止药物从靶细胞中转运出去，和干 预其他其中ABC转运蛋白活性的调控可能是有益的疾病。普遍与疾病有关的一种ABC转运蛋白家族成员是cAMP/ATP-介导 的阴离子通道CFTR。 CFTR在多种细胞类型中被表达，包括吸收性和分 泌性上皮细胞，在那里它调节阴离子的跨膜流动以及其他离子通道和 蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能发挥是维持电解质在 体内各处转运的关键，包括呼吸和消化组织。CFTR由大约1480个氨基酸组成，它们编码由跨膜结构域的串联重复要素所构成的蛋白质， 各自含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大型极性调节性(R)-结构域连接，具有多个调节通道活性和细胞运 输的磷酸化位点。编码CFTR的基因已被鉴别和测序(参见Gregory, R. J.等人 (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D. P.等人(1990) Nature 347: 358-362; Riordan， J. R.等人(1989) Science 245: 1066-1073)。 这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致嚢性纤维化("CF"),这是人类 最常见的致命性遗传疾病。嚢性纤维化影响大约两千五百分之一的美 国新生儿。在全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷基因的单一 副本，没有明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关基因副本的个体 患有CF的衰弱与致命性效应，包括慢性肺疾病。在嚢性纤维化患者中，在呼吸道上皮中被内源性表达的CFTR的 突变引起顶端阴离子分泌减少，导致离子和体液转运的失衡。所致阴 离子转运疾病对肺中粘液蓄积增强和伴随微生物感染有贡献，最终导 致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常患有胃肠问题和胰 腺机能不全，如果不加治疗则导致死亡。另外，大多数囊性纤维化男 性是不育的，嚢性纤维化女性的生育力降低。与两个CF相关基因副本 的严重效应相反，带有单一 CF相关基因副本的个体表现对霍乱和腹泻 所致脱水的抗性增加——这也许解释了人群内相对高频率的CF基因 的原因。CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变 (Cutting, G. R.等人(199(J) Nature 346: 366-369; Dean, M.等 人(1990) Cell 61: 863: 870; and Kerem， B-S.等人(1989) Science 245: 1073-1080; Kerem， B-S等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451)。迄今已经鉴别了 1000种以上致病性CF基因突 变(http: 〃www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最常见的突变 是CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失，普遍被称为AF508-CFTR。 这种突变发生在大约70%的嚢性纤维化病例中，与严重的疾病有关。△F508-CFTR中508残基的缺失防止初生蛋白正确地折叠。这导 致该突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，膜中通道数量远 远少于表达野生型CFTR的细胞。除了运输减低以外，突变还导致有缺 陷的通道门控。总之，膜中通道数量减少和有缺陷的门控引起跨越上 皮的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运(Quinton, P. M. (1990)， FASEB J. 4: 2709-2727)。不过，研究已经显示，膜中 △F508-CFTR的数量减少是功能性的，尽管少于野生型CFTR (Dalemans 等人(199D， Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al. ， supra; Pasyk and Foskett (1995)， J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。 除了AF508-CFTR以外，其他导致有缺陷的运输、合成和/或通道门控 的致病性CFTR突变可能被增量或减量调节，以改变阴离子分泌和改变 疾病进展和/或严重性。尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种作用 (阴离子的转运)代表了跨越上皮转运离子和水的重要机理中的一种 要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、 Na72Cl7K+共同转运蛋白、 Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责摄取氯化物进入细胞。这些要素一起发挥作用，经由它们在细胞内的选择性表达和定位 实现跨越上皮的定向转运。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在 细胞基底外侧表面上表达的Na+-r-ATP酶泵与Cl-通道的协调活性，发 生氯化物的吸收。氯化物从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯化物的 蓄积，然后可以被动地经由C1—通道离开细胞，导致向量转运。 Na72Cl7K+共同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基 底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯化物经由腔侧上CFTR的 分泌。因为水可能从不主动转运其本身，它跨越上皮的流动依赖于由 钠和氯的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。除了嚢性纤维化以外，CFTR活性的调控也可以有益于其他不直 接由CFTR突变所导致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介导的 蛋白质折叠疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、 干眼病和斯耶格伦氏综合征。COPD是以气流受限为特征的，它是进行性的，不是完全可逆的。 气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎所致。突变或野 生型CFTR的活化剂提供C0PD中常见的粘液分泌过多和粘液纤毛廓清 率减低的潜在治疗。具体而言，增加跨越CFTR的阴离子分泌可以有利 于体液转运进入气道表面液体，以水化粘液，优化纤毛周围的体液粘 度。这将引起粘液纤毛廓清率增强和与COPD有关的症状减少。干眼病 是以泪水产生降低和异常泪膜脂质、蛋白质与粘蛋白行为为特征的。 干眼有很多原因，其中一些包括年龄、Lasik眼手术、关节炎、药物 治疗、化学/热灼伤、变态反应和疾病，例如嚢性纤维化和斯耶格伦氏 综合征。增加经由CFTR的阴离子分泌将增强体液从角膜内皮细胞和眼 周围分泌腺体的转运，以增加角膜的水化作用。这将有助于緩解与干 眼病有关的症状。斯耶格伦氏综合征是一种自身免疫疾病，其中免疫 本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物：＊＊＊Ⅰ其中每个Ｒａ独立地是Ｈ、可选被取代的脂族基、可选被取代的芳基、可选被取代的芳烷基、可选被取代的杂芳烷基、可选被取代的杂芳基、可选被取代的环脂族基或可选被取代的环杂脂族基；每个Ｒｂ独立地是可选被取代的脂族基、可选被取代的芳基、可选被取代的芳烷基、可选被取代的杂芳烷基、可选被取代的杂芳基、可选被取代的环脂族基、可选被取代的环杂脂族基、＊＊＊，其中ｗ是１、２、３、４或５，苯基可选地被１－４个Ｒｅ取代，或者Ｒａ和Ｒｂ与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的杂芳基；每个Ｒｃ独立地是Ｈ、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的环脂族基或未取代的脂族基；每个Ｒｄ独立地是Ｈ、可选被取代的脂族基、可选被取代的芳基、可选被取代的芳烷基、可选被取代的杂芳烷基、可选被取代的杂芳基、可选被取代的环脂族基、可选被取代的环杂脂族基，或者Ｒｃ和Ｒｄ与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的杂环脂族基；环Ａ是芳基或杂芳基，各自可选地被１－４个Ｒｅ取代；每个Ｒｅ独立地是羧基、氨基、硝基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、（环烷基）烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、（杂环烷基）羰基氨基、（杂环烷基）烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、磺酰基、亚磺酰基、硫烷基、亚砜氧基、氨磺酰基、磺酰基氨基、缩酮、氨甲酰基、氰基、卤素、脲、硫脲、卤代烷基或－Ｚ－Ｒｆ，其中Ｒｅ取代基的每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分可选地被１－３个Ｒｇ取代，或者相邻Ａ环原子上的两个Ｒｅ与它们所键合的Ａ环原子一起构成杂环脂族基环；每个Ｚ不存在、是－Ｏ－或－Ｓ－；每个Ｒｆ独立地是氢、烷基、羧基烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、（环烷基）烷基、杂环烷基、（杂环烷基）烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基或酰基，其中Ｒｆ取代基上的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分可选地被１－３个Ｒｇ取代；每个Ｒｇ独立地是卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基；其条件是当Ｒｄ是被４－甲基－１－哌嗪基取代的烷基，那么环Ａ不是３，４，５－三甲氧基苯基；环Ａ不是７－氯－２－（４－氟苯基）吡唑并［１，５－ａ］吡啶－３－基或７－环戊基氨基－２－（４－氟苯基）吡唑并［１，５－ａ］吡啶－３－基；当Ｒｃ是Ｈ，Ｒａ和Ｒｂ都是烷基，环Ａ是噁唑基，那么Ｒｄ不是｛１－［（３，５－二氟苯基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SS哈迪达卢阿，AR黑兹尔伍德，PDJ格鲁滕休斯，AK辛格，T克莱弗兰德，FF范古尔，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]