作为KSP抑制剂的取代的咪唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种新的取代的咪唑化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药，其衍生物与药学上可接受的载体的组合物，以及这些化合物的应用。本发明专利技术化合物具有以右通式（Ⅰ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为KSP抑制剂的取代的咪唑化合物专利技术背景相关申请的交叉参考 根据35 U.S. C. 119(e)，本申请要求2005年8月9日提交的临时申请美国序列 第60/706,901号的优先权，该申请全文纳入本文作为参考。专利
本专利技术涉及取代的咪唑化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药，这些化合 物与药学上可接受的载体的组合物，以及这些化合物的应用。本领域状况驱动蛋白是一种动力蛋白，利用三磷酸腺苷结合微管并产生机械力。驱动蛋 白的特征在于约350个氨基酸残基的动力域。已解析了几种驱动蛋白动力域的晶体 结构。目前，已鉴别了约IOO种驱动蛋白-相关蛋白(KRP)。驱动蛋白与许多细胞生 物学过程有关，包括细胞器和囊泡的转运及内质网的维护。 一些KRP与有丝分裂 纺锤体的微管相互作用或与染色体直接作用，表现为在细胞周期的有丝分裂阶段中 发挥重要作用。这些有丝分裂KRP是癌症治疗学的发展尤其感兴趣的。驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)(也称为Eg5、 HsEg5、 KNSL1或KIF1 l)是几种类 似驱动蛋白的动力蛋白之一，位于有丝分裂纺锤体中，已知是两级有丝分裂纺锤体 的形成和/或发挥功能所必需的。1995年，采用导向KSP羧基端的抗体耗竭KSP显示能使HeLa细胞停滞在带 有单星微管阵列的有丝分裂阶段(Blangy等，Ce//狄1159-1169， 1995)。作为KSP 同源物的bimC和cut7基因突变将导致构巢曲霉^^e/"g/〃w m'^/a"^ (Enos， A.P. 和N.R. Morris ， Ce〃 60:1019-1027， 1990)和裂殖酵母属(5"cWz(Macc/wromyces pow^ej (Hagan， I.， and M. Yanagida，淑瞬W7:563陽566， 1990)中心体分离失败。用能够在蛋白水平降低KSP表达的ATRA (全反式视黄酸)处理细胞或使用反义寡核苷酸 耗竭KSP，揭示了DAN-G胰腺癌细胞中的显著生长抑制，提示KSP可能与全反 式视黄酸的抗增殖作用有关(Kaiser，A.等，J所o/. C/zem. 274， 18925-18931， 1999)。 有趣的是，显示爪蟾极光(xe"op^ /fl，'s Awraj-相关蛋白激酶pEg2可结合并磷酸 化XlEg5(Giet, R.等， /C/iem. 274:15005-15013， 1999)。极光相关激酶的蛋 白质底物是癌症药物研发领域尤其感兴趣的。例如，结肠癌患者中极光1和2激酶 在蛋白水平和RNA水平过度表达并且发生基因扩增。显示第一种可渗透细胞的小分子KSP抑制剂"单星(monastrol)"能使单极纺 锤体细胞停滞而不影响微管聚合作用，而诸如紫杉烷和长春花生物碱的常规化疗将 影响微管聚合(Mayer， T.U.等，5We"ce 25(5:971-974， 1999)。在基于表型的筛选中 已鉴定单星是一种抑制剂，提示该化合物可用作抗癌药物开发的前导物质。抑制作 用确定为相对于三磷酸腺苷是非竞争性的，并且快速可逆(DeBonis， S.等， 肠c/z麵'考，W:338-349， 2003; Kapoor， T.M.等，Ce歸o/., "0:975-988， 2000)。由于改善化疗的重要性，需要能够在体内有效抑制KSP和KSP-相关蛋白的 KSP抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及通式I所表示的取代的咪唑化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药<formula>formula see original document page 20</formula>式中R'选自氨基酰基、酰基氨基、羧基、羧基酯、烷基和取代的垸基，前提 是取代的烷基没有被芳基或取代芳基取代； !12选自氢、烷基和芳基；113和114独立地选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，条件是W或W中只有一个是羟基；或113和114与其结合的氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环； RS选自氢、垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环垸基、取代的环垸基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；或R1和R5与其各自结合的碳原子和氮原子连接在一起形成杂环或取代的 杂环基团；或者当Ri和RS与其各自结合的碳原子和氮原子不形成杂环基团时，则R4 和RS与其结合的原子形成杂环或取代的杂环基团；RS选自L-A1，其中L选自-S(O)q-，其中q为1或2，以及任选地被羟基、 卤素或酰基氨基取代的Ci-Cs的亚垸基；和八1选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、 环烷基和取代的环垸基；和116或117中的任一个选自环烷基、杂环、芳基和杂芳基，这些基团都可 任选地被-(R"m所取代的，其中R"如本文所述，m是l-4的整数，禾口116或117中的另一个选自氢、卤素和烷基；119选自氰基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔 基、-CF3、垸氧基、取代的垸氧基、卤素和羟基； 当m是2-4的整数时，各个W可相同或不同。A.本专利技术的化合物如上所述，本专利技术化合物包括通式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯专利技术详述或前药式中W选自氨基酰基、酰基氨基、羧基、羧基酯、垸基和取代的烷基，前提 是取代的烷基没有被芳基或取代芳基取代； 112选自氢、垸基和芳基；113和114独立地选自氢、羟基、烷基、取代的垸基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，条件是113或114中只有一个是羟基；或R3和W与其结合的氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环； RS选自氢、垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环垸基、取代的环垸基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；或R1和R5与其各自结合的碳原子和氮原子连接在一起形成杂环或取代的 杂环基团；或者当R1和R5与其各自结合的碳原子和氮原子不形成杂环基团时，则R4 和RS与其结合的原子形成杂环或取代的杂环基团；RS选自L-A1，其中L选自-S(O)q-，其中q为l或2，以及任选地被羟基、 卤素或酰基氨基取代的C,-C5的亚烷基；和A'选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、 环垸基和取代的环垸基；RS或Rj中的任一个选自环垸基、杂环、芳基和杂芳基，这些基团都可任选地被-(R"m所取代的，其中W如本文所述，m是l-4的整数，和 RS或W中的另一个选自氢、卤素和烷基；119选自氰基、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-CF3、烷氧基、取代的垸氧基、卤素和羟基； 当m是2-4的整数时，各个W可相同或不同。在一个本专利技术实施方式中，本专利技术化合物是通式II的化合物或其药学上可 接受的盐、酯或前药<formula>formula see original document page 23</formula>式中n是1、 2或3;p是0、 1、 2、 3或4;W和R4独立地选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、环垸基、取代的环 烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：＊＊＊Ⅰ式中：Ｒ↑［１］选自：氨基酰基、酰基氨基、羧基、羧基酯、烷基和取代的烷基，前提是取代的烷基没有被芳基或取代芳基取代；Ｒ↑［２］选自：氢、烷基和芳基 ；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自：氢、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，条件是Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］中只有一个是羟基；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与其结合的 氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环；Ｒ↑［５］选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］与其各自 结合的碳原子和氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环基团；或者当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］与其各自结合的碳原子和氮原子不形成杂环基团时，则Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与其结合的原子形成杂环或取代的杂环基团；Ｒ↑［８］选自：Ｌ－Ａ↑［１］ ，其中Ｌ选自－Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］－，其中ｑ为１或２，以及任选地被羟基、卤素或酰基氨基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的亚烷基；和Ａ↑［１］选自：芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基和取代的环烷基；和Ｒ↑ ［６］或Ｒ↑［７］中的任一个选自：环烷基、杂环、芳基和杂芳基，这些基团都可任选地被－（Ｒ↑［９］）↓［ｍ］所取代，其中Ｒ↑［９］如本文所述，ｍ是１－４的整数，和Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］中的另一个选自：氢、卤素和烷基；Ｒ↑［９］ 选自：氰基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、－ＣＦ↓［３］、烷氧基、取代的烷氧基、卤素和羟基；和当ｍ是２－４的整数时，各个Ｒ↑［９］可相同或不同。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA巴杉蒂，夏奕，王为波，KG门登豪尔，LM拉格尼顿，S拉莫西，MC菲利浦斯，S萨布拉马尼安，R博埃斯，NM布拉默尔，R康斯坦丁，D杜尔，AO瓦尔特，TJ阿布拉姆斯，PA任豪，
申请(专利权)人：诺华有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]