本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的新型巯基吡咯烷酮碳青霉烯类衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物：其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、ｎ如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物用于治疗和／或预防感染性疾病的药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及新型巯基吡咯烷酮碳青霉烯类衍生物、其药学上可 接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备 方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物用于制备治疗和/或预防感染性疾病的 药物中的应用。2、
技术介绍
碳青霉烯类是20世纪70年代发展起来的新型广谱、耐酶、高效p-内酰胺类抗生素。1976 年，发现第一个碳青霉烯类抗生素——硫霉素，但由于化学稳定性差，未能用于临床。后来 对硫霉素进行化学结构改造产生了一系列碳青霉烯类衍生物。目前已经上市的该类药品有亚 胺培南、帕尼培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环 和头孢菌素的共轭双键活化(3-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。例如，在CN97196245.6中公开了碳青霉烯类衍生物，其中将巯基吡咯烷酮连接到碳青霉 烯环的3-位上。结构式如下所示其所述化合物的衍生物、盐或酯主要是用在制备抗幽门螺杆菌的药物中，主要用于治疗 和预防由幽门螺杆菌所引起的感染性疾病，虽有有良好的抗菌活性，由于目前临床细菌耐药 性的不断增加，对耐药菌的效果仍不理想，抗菌谱相对较窄，效果不令人满意的，同时由于 注射给药的局限性，己不能满足临床需要。因此，具有高PBPs亲和力以及DHP-I抗性的碳 青霉烯类化合物成为该类药物开发的重点。3、
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下本专利技术提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构 体、其水合物、及其酯或盐的水合物(I ) 其中W表示氢原子或C卜6烷基；f代表羧基，—COOI^或易水解的酯，所述的W代表羧基保护基;<formula>formula see original document page 6</formula>尺3表示氢原子，氨基保护基， n代表0—3的整数。<formula>formula see original document page 6</formula>或优选的化合物为-其中，Ri代表氢原子或d-4垸基；W代表羧基，一cooW或易水解的酯，所述的R"代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，选自垸酰氧垸基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧垸基酯、环烷氧基酰氧垸基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；<formula>formula see original document page 6</formula>W表示氢原子，氨基保护基， v \或所述的氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或n代表0， l或2。进一步优选的化合物为 其中，RM戈表氢原子或甲基； W代表羧基，一COOW或易水解的酯，所述的R"代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基 节基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧 甲酯、异丙氧甲酰氧小乙酯、环己烷氧甲酰氧小乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；lV义人K RS表示氢原子，氨基保护基<formula>formula see original document page 7</formula>或 <formula>formula see original document page 7</formula> ，所述的氨基保护基，选自甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或重氮基； n代表0， 1或2。 更进一步优选化合物为-其中，R'代表甲基； W代表羧基，一COOW或易水解的酯，所述的R"代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、对硝基苄基、烯丙基或苄基， 所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧 甲酯或者(5-甲基-2-氧代-1 ，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；W表示氢原子，氨基保护基，<formula>formula see original document page 7</formula>或<formula>formula see original document page 7</formula> ，所述的氨基保护基，选自甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基或重氮基；n代表O， l或2。本专利技术所述的"d-6烷基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基、 新戊基、异戊基、己基等。本专利技术所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包 括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄 氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、(X-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基 甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、(o-氯代垸基、2-(三甲 基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯 乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲 基、5-二苯硫基、苄基、2,4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基 苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、 异丙基二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、 N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、0-酰 基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁垸、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N,N'-二异丙基酰肼等。本专利技术所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例 包括重氮基、甲基、环丙甲基、l-甲基-l-环丙甲基、二异丙甲基、9-荷甲基、9-(2-硫代)芴 甲基、2-呋喃甲基、2,2,2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅垸基乙基、2- 甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷絲基乙基、1，1-二甲基-3-(^>1-二甲基甲酰氨基)丙基、1，l-二苯基-3-(N，N-二乙氨萄丙基、l-甲基-l-(金刚烷基)乙基、1-甲基 -l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯萄乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、l-甲基-H对苯偶氮基 苯基)乙基、1，1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环 丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］代表羧基，－ＣＯＯＲ↑［４］或易水解的酯，所述的Ｒ↑［４］代表羧基保护基；Ｒ↑［３］表示氢原子，氨基保护基，＊或＊；ｎ代表０－３的整数。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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