1-甲基碳青霉烯化合物的结晶制造技术

１－甲基碳青霉烯化合物四水合物（Ⅰ－２）的结晶，其特征在于：在由铜的Ｋ↓［α］射线照射得到的粉末Ｘ射线衍射图中显示特定主峰。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有优异抗菌活性和保存稳定性、且生产性高或易于处理 的l-曱基碳青霉烯化合物的结晶，将该结晶作为有效成分含有的药品(特 别是用于预防或者治疗细菌感染症的医药组合物)，为了制备用于预防或 治疗细菌感染症的药品的该结晶的^f吏用，将药理上有效量的该结晶给予温 血动物的细菌感染症预防方法或治疗方法，以及该结晶的制备方法。
技术介绍
在特开平10-204086号公报及特开平11-71277号公报中，公开了下式 所表的l-曱基碳青霉烯化合物，本化合物(I)不仅对革兰氏阴性菌、而且 对革兰氏阳性菌也显示优异的抗菌活性，作为抗菌剂的有用性可被期待。(I)H在特许2001-72681号公寺艮及特开2002-161034号公报中，公开了本化 合物(I)或者其可药用盐的特定结晶。该结晶与冷冻干燥粉末相比，保存 稳定性优异、易于处理，但不能断言生产性、保存稳定性完全没有问题。
技术实现思路
因此，本专利技术者们为了解决这些问题进行了深入研究，结果成功地得到了新型的结晶。发现这些结晶与特开2001-72681号公报的实施例中记载 的结晶相比，生产性和保存稳定性有所改善，作为药品、特别是抗菌剂， 是在实用上非常有用的结晶，进而完成本专利技术。具体地说，后述的结晶1能够以高效率且简单的操作进行制备，在干 燥工序中不需要特殊的干燥条件，干燥条件下的保存稳定性有所改善。后 述的结晶2能够以简单的操作进行制备，不需要干燥工序或者以短时间即 可，由于在通常湿度或者湿度高的条件下的保存稳定，因此是易于处理的 结晶。含有特定水分含量的后述结晶3能够以高效率且简单的操作进行制 备，不需要干燥工序或者以短时间即可，由于在通常湿度或者湿度高的条 件下的保存稳定，因此是易于处理的结晶。本专利技术涉及(1)下式所示1-甲基碳青霉烯化合物.乙醇合物的结晶(以下称为 结晶1),其特征在于，在由铜的Ka射线的照射下得到的粉末X射线衍 射中，在晶面间距(1=7.60、 6.69、 6.33、 6,14、 5.15、 4.58及4.48处显示主<formula>formula see original document page 4</formula>(2)下式所示l-曱基碳青霉烯4t合物.4水合物的结晶(以下称为结 晶2),其特征在于，在由铜的Ka射线的照射下得到的粉末X射线衍射 中，在晶面间距d=11.68、 8.79、 7.53、 6.57、 5.58、 5.37、 3.99及3.09处 显示主峰；<formula>formula see original document page 5</formula>(3)通过在常温下减压干燥下式所示1-曱基碳青霉烯化合物.乙醇 合物.3水合物的结晶(记载于特开2001-72681号公报中，以下称为结晶 3),制备结晶l的方法，其中结晶3的特征在于，在由铜的Ka射线的照 射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距(1=6.65、 5.68、 4.86、 4.57及 4.03处显示主峰；<formula>formula see original document page 5</formula>(4) 通过使结晶1吸湿制备结晶3的方法；(5) 水分含量为0.5 2质量％的结晶1;(6) 水分含量为8 10质量％的结晶2;和(7) 作为有效成分含有上述结晶的药品，特别是抗菌剂。 在以上叙述中，式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物为在特开平10-204086号及特开平11-071277号公报中公开的化合物，是对从革兰氏阳 性菌到革兰氏阴性菌的广范的细菌具有强力抗菌活性的化合物。化合物(I)还可以是可药用盐。这里所谓的可药用盐，是指作为药品 可以使用的盐。由于化合物(I)在分子内具有为碱性基团的叔胺基和胍基，因此根据 常法用酸进行处理，由此能够变换为相应的可药用的酸加成盐。作为这种酸加成盐，可以举出盐酸盐、氢溴睃盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；碳 酸盐、醋酸盐、安息香酸盐、溴酸盐、马来酸盐、富马酸、酒石酸盐、柠 檬酸盐等有机酸；曱磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐。由于化合物(I)分子内具有为酸性基团的羧基，因此根据常法与碱基 处理，由此可以变换为相应的可药用的碱加成盐。作为这种碱加成盐，可 以举出钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；铝盐、 铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；或者铵盐等季铵盐。另外，化合物(I)或者其可药用盐，通过放置在大气中，有时吸收水 分、吸附水分，形成水合物；有时吸收其他某种溶剂，形成溶剂合物，这 种水合物或者溶剂合物也包含在本化合物(I)及其可药用盐中。作为这种盐、水合物和溶剂合物，优选为钠盐、盐酸盐、硫酸盐、碳 酸盐、水合物或者乙醇合物，更优选为水合物或者乙醇合物。式(1-1)所示化合物为化合物(I)的乙醇合物，式(1-2)所示化合 物为化合物(I)的4水合物。本专利技术的结晶是指其内部结构是在三维上规律地重复构成原子(或其 集团)而形成的固体，有别于不具有这种规律的内部结构的无定形固体。即便是相同化合物的结晶，根据结晶化的条件有时也会生成多个具有 不同内部结构和物理化学性质的结晶，本专利技术的结晶可以是这些晶形中的 任一个，也可以是2种以上晶形的混合物。式(1-1)所示l-曱基碳青霉烯^l合物的结晶，在由铜的Ka射线(波 长入=1.54A )的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d=7.60、6.69、 6.33、 6.14、 5.15、 4.58及4.48处显示主峰。式(1-2)所示l-曱基碳青霉烯化合物的结晶，在由铜的K。射线(波 长入=1.54人)的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d-11.68、 8.79、 7.53、 6,57、 5.58、 5.37、 3.99及3,09处显示主峰。专利技术效果本专利技术的结晶为化合物(I)或者其可药用盐的结晶中改善了生产性或保存稳定性的物质，在工业生产中有用。 具体实施例方式式(I)所示1-曱基碳青霉烯化合物可通过特开平10-204086号及特开本专利技术的结晶可如下制备，如将化合物(I)或其可药用盐溶解在适当 的溶剂(良溶剂)中，根据需要浓缩、根据需要加入不良溶剂、根据需要 冷却等，使化合物(I)或其可药用盐达到过饱和状态，使结晶析出，接着 分离析出的结晶进行干燥，由此得到。结晶的析出可在反应容器中自然地开始，也可通过单结晶的接种，或 给予超声波刺激、摩擦反应器表面等机械刺激，使其开始或促进。化合物(I)的可药用盐优选为盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐。可药用盐可 以通过在化合物(I)的溶液中添加必要量的、形成所需盐的酸或碱，进而 生成。处理化合物(I)或其可药用盐的溶液时，为了抑制化合物(I)的分 解，通常在0。C 60。C的温度下处理，优选在0。C 25。C下处理。作为使其结晶化的冷却温度，优选为0。C 10。C。作为浓缩化合物(I)或其可药用盐的溶液的方法，有如使用旋转式蒸 发器等在常压或者减压下 一边加热 一 边使溶剂蒸发进行浓缩的方法，使用 逆渗透膜进行浓缩的方法等。作为水溶液的浓缩中所使用的逆渗透膜，可 从如聚丙烯腈系膜、聚乙烯醇系膜、聚酰胺系膜、醋酸纤维本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ－２）所示１－甲基碳青霉烯化合物.４水合物的结晶，其特征在于，在由铜的Ｋ↓［α］射线照射得到的粉末Ｘ射线衍射图中，在晶面间隔ｄ＝１１．６８、８．７９、７．５３、６．５７、５．５８、５．３７、３．９９和３．０９处显示主峰：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ－２）。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：道田诚，长尾祐纪，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]