制备苯并咪唑噻吩类的区域选择性方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式Ⅰ的苯并咪唑噻吩类化合物的方法，并涉及该方法中使用的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及一种制备苯并咪唑噻吩类化合物的新型方法。使用本专利技术方法可以制备苯并咪唑噻吩类化合物，在2003年8月4日提交的转让给GlaxoSmithKline的PCT申请No.PCT/US03/24272中已描述，其中还涉及含有该类化合物的药物制剂，其治疗用途和关于其制备的其它方法。专利技术概述本专利技术提供制备式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法 其中R1选自H、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(＝NR7)NR7R8、-C(＝NR7)N(R8)-Ph、-C(＝NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-NR7R8、-N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8和Het；Ph是任选被选自以下的取代基取代1-3次的苯基卤基、烷基、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；Het是含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，或含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，各自任选被选自以下的取代基取代1-2次卤基、烷基、氧代、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；Q1是下式基团-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3；a、b和c相同或不同并且各自独立地为0或1，并且a或b至少一个为1；n为0、1、2或3；每个Q2相同或不同并且独立地为下式基团-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4；或者两个相邻的Q2基团选自烷基、烯基、-OR7、-S(O)fR7和-NR7R8并且与它们所连接的碳原子一起形成C5-6环烷基、C5-6环烯基、苯基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；aa、bb和cc相同或不同并且各自独立地为0或1；每个Y1和Y2相同或不同并且独立地选自-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-；每个R2相同或不同并且独立地选自亚烷基、亚烯基和亚炔基；每个R3和R4相同或不同并且各自独立地选自H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团 其中环A选自C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；每个d为0或1；每个e为0、1、2、3或4；每个R6相同或不同并且独立地选自H、卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR8、＝O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN和-N3；其中当Q1的定义中b为1且c为0时，R3不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；其中当Q2的定义中bb为1且cc为0时，R4不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；R5选自H、卤基、烷基、环烷基、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8和-NHS(O)2R7；f为0、1或2；并且每个R7和每个R8相同或不同并且各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基。根据本专利技术的第一方面，提供制备上述式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，该方法包括以下步骤a)将式(VIII)化合物环化 其中R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和适当的羧酸保护基；和R11为H或三异丙基甲硅烷基保护基；并且任选地除去三异丙基甲硅烷基保护基以制备式(I-A)的化合物 b)任选地将式(I-A)的化合物转化成其可药用盐或溶剂化物；和c)任选地将式(I-A)的化合物或其可药用盐或溶剂化物转化成不同的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物。根据本专利技术的第二方面，提供制备式(VIII)化合物的方法 其中所有变量的定义如上所述，包括将式(VII)的化合物还原 其中PG为三异丙基甲硅烷基保护基。根据本专利技术的第三方面，提供制备式(VII)化合物的方法 其中所有变量的定义如上所述，包括使本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中：　　　　Ｒ↑［１］选自Ｈ、烷基、烯基、炔基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）ＯＲ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｒ↑［２］－ＯＲ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｐｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｒ↑［２］－Ｐｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［８］、－Ｒ↑［２］－ＯＲ↑［７］、－Ｒ↑［２］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［７］、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｐｈ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｒ↑［２］－Ｐｈ、－Ｒ↑［２］－ＳＲ↑［７］、－Ｃ（＝ＮＲ↑［７］）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｃ（＝ＮＲ↑［７］）Ｎ（Ｒ↑［８］）－Ｐｈ、－Ｃ（＝ＮＲ↑［７］）Ｎ（Ｒ↑［８］）－Ｒ↑［２］－Ｐｈ、－Ｒ↑［２］－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＣＮ、－ＯＲ↑［７］、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｐｈ、－Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｒ↑［２］－Ｐｈ、－Ｎ（Ｒ↑［７］）－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］和Ｈｅｔ；　　　　Ｐｈ是任选被选自以下的取代基取代１－３次的苯基：卤基、烷基、－ＯＨ、－Ｒ↑［２］－ＯＨ、－Ｏ－烷基、－Ｒ↑［２］－Ｏ－烷基、－ＮＨ↓［２］、－Ｎ（Ｈ）烷基、－Ｎ（烷基）↓［２］、－ＣＮ和－Ｎ↓［３］；　　　　Ｈｅｔ是含１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－７元杂环，或含１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元杂芳基，各自任选被选自以下的取代基取代１－２次：卤基、烷基、氧代、－ＯＨ、－Ｒ↑［２］－ＯＨ、－Ｏ－烷基、－Ｒ↑［２］－Ｏ－烷基、－ＮＨ↓［２］、－Ｎ（Ｈ）烷基、－Ｎ（烷基）↓［２］、－ＣＮ和－Ｎ↓［３］；　　　　Ｑ↑［１］是下式基团：－（Ｒ↑［２］）↓［ａ］－（Ｙ↑［１］）↓［ｂ］－（Ｒ↑［２］）↓［ｃ］－Ｒ↑［３］；　　　　ａ、ｂ和ｃ相同或不同并且各自独立地为０或１，并且ａ或ｂ至少一个为１；　　　　ｎ为０、１、２或３；　　　　每个Ｑ↑［２］相同或不同并且为下式基团：－（Ｒ↑［２］）↓［ａａ］－（Ｙ↑［２］）↓［ｂｂ］－（Ｒ↑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K霍恩伯格，张玫，MA波班斯，KA埃米特，KW昆茨，JG巴迪昂，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]