调控离子通道的衍生物制造技术

式（Ⅰ）磺酰胺衍生物充当离子通道拮抗剂，可用于治疗或缓解疼痛－相关病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作离子通道抑制剂的化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。
技术介绍
Na通道是所有可兴奋细胞产生动作电位的核心，所述可兴奋细胞例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中发挥重要作用，所述可兴奋组织包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中发挥重要作用，例如癫痫(参见，Moulard，B.andD.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodium channel blockers”ExpertOpin.Ther.Patents 12(1)85-91))、疼痛(参见，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，等人(1999)“Sodium channels and pain”Proc Natl AcadSci U S A 96(14)7635-9 and Waxman，S.G.，T.R.Cummins，等人(2000)“Voltage-gated sodium channels and the molecularpathogenesis of paina review”J Rehabil Res Dev 37(5)517-28)、肌强直(参见，Meola，G.and V.Sansone(2000)“Therapyin myotonic disorders and in muscle channelopathies”Neurol Sci21(5)S953-61and Mankodi，A.and C.A.Thornton(2002)“Myotonic syndromes”Curr Opin Neurol 15(5)545-52)、共济失调(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)“Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy”Novartis Found Symp 24172-81)、多发性硬化(参见，Black，J.A.，S.Dib-Hajj，等人(2000)“Sensory neuron-specific sodiumchannel SNS is abnormally expressed in the brains of mice withexperimental allergic encephalomyelitis and humans with multiplesclerosis”Proc Natl Acad Sci U S A 97(21)11598-602，和Renganathan，M.，M.Gelderblom，等人(2003)“Expression ofNa(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells”Brain Res 959(2)235-42)、肠易激(参见，Su，X.，R.E.Wachtel，等人(1999)“Capsaicin sensitivity andvoltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from ratdorsal root ganglia”Am J Physiol 277(6 Pt 1)G1180-8，and Laird，J.M.，V.Souslova，等人(2002)“Deficitsin visceral pain和Referred hyperalges ia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice”J Neurosci22(19)8352-6)、尿失禁和内脏疼痛(参见，Yoshimura，N.，S.Seki，等人(2001)“The involvement of the tetrodotoxin-resistantsodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain”J Neurosci 21(21)8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见，Hurley，S.C.(2002)“Lamotrigine update and itsuse in mood disorders”Ann Pharmacother 36(5)860-73)。 电压-门控(Voltage-gated)Na通道包括由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表A所示，这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见，Goldin，A.L.(2001)“Resurgence of sodiumchannel research”Annu Rev Physiol 63871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见，Noda，M.，H.Suzuki，等人(1989)“Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel II”FEBS Lett 259(1)213-6)。 表A(缩写CNS＝中枢神经系统，PNS＝外周神经系统，DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节) 一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见，Mao，J.and L.L.Chen(2000)“Systemiclidocaine for neuropathic pain relief”Pain 87(1)7-17.)、布比卡因、苯妥英(参见，Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsants inneuropathic painrationale and clinical evidence”Eur J Pain 6(Suppl A)61-8)、拉莫三嗪(参见，Rozen，T.D.(2001)“Antiepileptic drugs in the management of cluster headache andtrigeminal neuralgia”Headache 41 Suppl 1S25-32 and Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsants in neuropathic painrationale andclinical evidence”Eur J Pain 6(Suppl A)61-8.)和卡马西平(参见，Backonja，M.M.(2002)“Us本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ结构的化合物：　＊＊＊　Ⅰ　或其药学上可接受的盐，　其中：　环Ｂ可选地被１－２个卤代基、氰基、硝基、卤代烷基、烷氧基、磺酰基、亚磺酰基、硫烷基、氨基、羧基或可选被取代的脂族基取代；　每个Ｒａ独立地是Ｈ、可选被取代的脂族基、可选被取代的芳基、可选被取代的杂芳基、可选被取代的芳烷基、可选被取代的杂芳烷基、可选被取代的环脂族基或可选被取代的杂环脂族基；　每个Ｒｂ独立地是Ｈ、可选被取代的脂族基、可选被取代的芳基、可选被取代的杂芳基、可选被取代的芳烷基、可选被取代的杂芳烷基、可选被取代的环脂族基或可选被取代的杂环脂族基，或者　Ｒａ和Ｒｂ与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的杂环脂族基环，其中该杂脂族基环包括０－２个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的另外的杂原子；　每个Ｑ可选地被取代直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基；　每个Ｌ不存在，或者是－Ｏ－、－ＮＲｃ－或－Ｓ－；　每个Ｒｃ是Ｈ、可选被取代的脂族基、可选被取代的芳基、可选被取代的芳烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ或－Ｃ（Ｏ）－ＯＲａ；　每个Ｒｗ是可选地被取代芳基、可选被取代的杂芳基或可选被取代的杂环脂族基；　每个ｎ是１、２或３；和　每个ｍ是１、２或３，其条件是ｎ与ｍ之和是３、４、５或６。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E马丁波罗，AP特明，TD纽伯特，N齐默曼，CD古太雷斯，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]