本发明专利技术提供了一种如式1所示吗啡衍生物晶型I，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46、和25.46处有衍射峰。此外，还公开了该晶型的制备方法、药物组合物及其用途。与已知晶型相比，本申请的晶型I具有溶解速度快、生物利用度高及适于产业化的特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体的说涉及吗啡衍生物晶型I及其制备方法
技术介绍
吗啡衍生物，其结构式如式1所示：该吗啡衍生物已证明是吗啡在人体内的代谢产物，而对它的研究开展较晚，自1950年由Casparis通过老鼠试验证明它比吗啡具有更高的止痛活性开始，到80年代才认识到它才是吗啡代谢物中唯一的活性物质，在吗啡镇痛作用中起到很重要的作用，至此才逐渐为临床医生和医药科学家们所熟知，但是其作用机制和临床使用仅在近二十年才开始展开，现在已有大量的文献对其进行报道，而其开发工作也由英国CeNes公司自上世纪末年开始进行，目前该衍生物正处于III期临床研究阶段，已证明其镇痛效果等同于吗啡，而副作用明显降低，恶心呕吐以及呼吸抑制作用均显著少于吗啡，具有比吗啡更佳的临床安全性。美国专利US6172206B1公开了一种该吗啡衍生物的晶型A及其制备方法。然而，该晶型在室温下放置不稳定，易产生降解杂质A、杂质B、杂质C等。杂质的具体结构如下：对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的特性，如化学稳定性、熔点、表观溶解度、溶解速率和密度等。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。在药物的多晶型制成的固体制剂中，溶解度直接影响着生物利用度，通常，溶解度大的药品，生物利用度会更高。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术人开发了一种相对于式1所示吗啡衍生物其他固态形式具有其他独特性质的新晶型，该晶型稳定性好，生物利用度高，且适于产业化。本专利技术的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将本专利技术的如式1所示吗啡衍生物新晶型称为“晶型I”。本专利技术的目的在于提供一种如式1所示吗啡衍生物晶型I。本专利技术的第二个目的在于提供上述吗啡衍生物晶型I的制备方法。本专利技术的第三个目的在于提供包含上述吗啡衍生物晶型I的药物组合物。本专利技术的第四个目的在于提供上述吗啡衍生物晶型I在药物中的应用。本专利技术的目的是这样实现的：在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种如式1所示吗啡衍生物晶型I：使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46和25.46处有衍射峰；其d-value分别为9.3808、8.4665、6.6616、6.0130、5.7788、5.4137、3.6362和3.4956；相对强度大于或等于20％。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.2)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46和25.46处有衍射峰。其d-value分别为9.3808、8.4665、6.6616、6.0130、5.7788、5.4137、3.6362和3.4956；相对强度大于或等于20％。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在2θ°为6.92、8.60、9.42、10.44、11.22、13.28、13.64、14.72、15.32、16.36、16.78、17.58、18.00、18.68、20.76、20.92、21.30、22.42、22.82、23.70、24.46、25.46、26.04、27.02和30.64处有衍射峰。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，以度表示的2θ、晶面间距d值以及相对强度百分比如下：2θ°d-valueI/I06.9212.763278.6010.2733149.429.38082110.448.46653111.227.8796713.286.661610013.646.48658614.726.01302615.325.77883016.365.41375716.785.27912917.585.04073018.004.92402018.684.74621920.764.27521820.924.24282121.304.16802022.423.96222322.823.89371123.703.75111724.463.63625225.463.49562626.043.41901227.023.29721230.642.915410本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，其X粉末衍射图如图1所示。在本专利技术的一种特别优选实施方案中，本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，其晶胞为单斜晶系，空间群为C2α＝90°β＝109.481(4)°γ＝90°；晶胞体积Z表示晶胞内分子数，为8。本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I具有如图3和图4所述的晶体结构图。在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在以下波数显示出吸收峰：3391(cm-1)、2921(cm-1)、2881(cm-1)、2643(cm-1)、1607(cm-1)、1506(cm-1)、1468(cm-1)、1405(cm-1)、1368(cm-1)、1345(cm-1)、1318(cm-1)、1284(cm-1)、1260(cm-1)、1155(cm-1)、1107(cm-1)、1063(cm-1)、1040(cm-1)、1021(cm-1)、987(cm-1)、974(cm-1)、960(cm-1)、938(cm-1)、875(cm-1)、844(cm-1)、792(cm-1)、759(cm-1)、728(cm-1)、712(cm-1)、662(cm-1)、638(cm-1)、581(cm-1)、528(cm-1)、470(cm-1)。在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，其熔点峰值温度为232.4℃，该晶型具有如图5所示的差示扫描热分析(DSC)图谱。另一方面，本专利技术提供了上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，包括如下步骤：1)将如式1所示吗啡衍生物加入水和C1-C4烷醇的混合液中，加热，搅拌使其全部溶解，并加入活性炭脱色；2)趁热过滤，滤液在冷却下搅拌析晶；3)过滤，滤饼在20～80℃减压干燥。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，步骤(2)中，晶体大约在3-4小时开始析出，在24-36小时达到平衡，之后不再析出。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(1)所述加热温度优选40～100℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(2)的冷却温度为-5～10℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(1)水和C1-C4烷醇的混合液中，水和C1-C4烷醇体积比为5：1～1：5。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(1)如式1所示吗啡衍生物与水和C1-C4烷醇混合液的重量体积比为1:1-6(g：ml)。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的上述吗啡衍生物晶型本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式1所示吗啡衍生物晶型I：使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46和25.46处有衍射峰。
【技术特征摘要】
1.一种如式1所示吗啡衍生物晶型I：使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46和25.46处有衍射峰。2.如权利要求1所述的晶型I，其中，其X粉末衍射图，在(2θ±0.2)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46和25.46处有衍射峰。3.如权利要求2所述的晶型I，其中，其X粉末衍射图，在2θ°为6.92、8.60、9.42、10.44、11.22、13.28、13.64、14.72、15.32、16.36、16.78、17.58、18.00、18.68、20.76、20.92、21.30、22.42、22.82、23.70、24.46、25.46、26.04、27.02和30.64处有衍射峰。4.如权利要求3所述的晶型I，其晶胞为单斜晶系，空间群为C2，晶胞的三组棱长为a，b，c，三组棱相互间的夹角为α，β，γ，其中α＝90°；β＝109.481(4)°；γ＝90°；晶胞体积Z表示晶胞内分子数，为8。5.如权利要求1至4中任一项所述的晶型I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在以下波数显示吸收峰：3391(cm-1)、2921(cm-1)、2881(cm-1)、2643(cm-1)、1607(cm-1)、15...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭建锋，符义刚，田峦鸢，郑华章，王孟华，李莉娥，李仕群，杜文涛，
申请(专利权)人：宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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