一种吗啡碱、海洛因碱标准品制备工艺制造技术

本发明专利技术揭示了一种吗啡碱、海洛因碱标准品制备工艺。步骤：(1)用禁毒缉获的海洛因样品，甲醇提取，酸水解获得吗啡粗品；（2）硅胶层析制备柱净化；（3）甲醇重结晶获得吗啡标准品;(4) 将吗啡经过二乙酰化反应,得到海洛因样品; (5)将步骤（4）所得浓缩液重结晶得到海洛因碱标准品。经气质联用分析检测，吗啡碱纯度≥ 97.8%；海洛因纯度≥98.4%。本发明专利技术制备了吗啡碱、海洛因碱标准品。项目设计的所有技术流程均在常温常压下进行，操作简单、安全、环保，且制备成本低廉。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备海洛因碱、吗啡碱标准品的工艺。本专利技术要解决的技术问题是提供一种反应条件温和、收率高、成本低、绿色安全的制备海洛因碱、吗啡碱标准品的方法。
技术介绍
在吗啡生物碱类毒品，来源于天然产物罂粟（学名：Papaver somniferum L.），从罂粟中可以提取吗啡、可待因，经化学转化可得其乙酰化产物3-单乙酰化吗啡、6-单乙酰化吗啡、3,6-二乙酰化吗啡（海洛因）、乙酰化可待因，吗啡与可待因分子结构类似，分子上3-OH为吗啡，分子上3-OCH3即为可待因，可待因分子上6-OH乙酰化即为乙酰化可待因，如图1所示。缴获毒品中难于有单一的纯化学物质独立存在，来源于天然原料鸦片的毒品不仅含有较多的结构类似的生物碱，同时常含有咖啡因以及生产助剂乳糖、甘露醇和蔗糖等添加剂的存在。选择适宜的技术路线纯化制备毒品类生物碱标准品为司法毒检技术攻关中的关键核心。得到高纯度的标准品可为科学研究、技术进步、禁毒防艾、社会安全稳定提供物质基础保障。乙酰化（英语：Acetylation；IUPAC命名：ethanoylation）又称乙酰基化或乙酰化作用，是指将一个乙酰官能基加入到一个有机化合物中的化学反应。反之将乙酰基移除的反应称为脱乙酰作用或去乙酰化反应（英语：Deacetylation）。乙酰化反应是有机合成中最常见的反应之一，乙酰基也是复杂合成反应中的常用保护基。根据文献报道，醇类和酚类化合物分子中羟基的乙酰化保护，常采用乙酰氯或乙酸酐在酸或者碱催化作用下进行，碱催化在叔胺或芳香胺作为碱性试剂下进行，其中吡啶、4- 二甲氨基吡啶(DMAP)和4- 吡咯吡啶(PPY) 等都是性能优良的碱性催化剂。此外，质子酸( 如对甲苯磺酸)、Lewis 酸( 如过渡金属卤化物、三氟甲磺酸盐、高氯酸盐) 以及固体酸( 如分子筛等) 等酸性催化剂也能催化羟基乙酰化反应。以上所述的催化剂虽然已在实验室规模甚至工业化生产中得到应用，但依然存在诸如反应时间长、反应条件苛刻、所需试剂价格昂贵且有毒有害等缺陷。药物分子可以利用乙酰化反应，封闭母体的羟基，使其亲脂性增强，由于改变了油水分配系数，有利于肠道吸收，可以提高疗效。乙酰化的药物也通常功效更大，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、二乙酰吗啡（海洛因）。去乙酰化反应将芳环上的酚羟基释放出来，增大分子的极性，尤其对于难溶的生物碱可显著提高其溶解能力，增大极性，有利于与结构相似的化合物分离。海洛因标准品国内缺乏,我国一些地区海洛因等毒品走私贩毒案件较多，吸毒情况也有蔓延之势，全国禁毒防艾形势严峻。为解决司法毒检鉴定中对海洛因等标准品的需要是当务之急，昆明市公安科技研究所和云南大学实验中心联合研究曾在上世纪90年代用柱层析方法，提纯的海洛因标准品的含量为87.3%, 略超过当时联和国提供的标样(87.2 % )（张学成，李玉龙，黄东森，苏仁，文云波，李聪，马衡，陈善娜，海洛因标准品的制备，刑事技术,1993,(3), 25-27.），制备过程繁杂，数量难于满足定量分析检测要求。魏芸等以制备型反相高效液相色谱技术结合反溶剂盐析结晶过程，从180 mg（含156.15 mg的海洛因盐酸盐）缴获毒品中得到高纯度（99.52%）的海洛因标准品110.7 mg（Zhen Guo, Hui Zheng, Yanzhen Lu, Yun Wei，Isolation and purification of heroin from heroin street samples by preparative high performance liquid chromatography， Forensic Science International，2012（221）， (120–124）。该方法要求高价的设备投入和大量的高纯试剂、耗材消耗。本专利技术的工艺采用去乙酰基反应、柱层析纯化、酚羟基乙酰化、重结晶技术的组合工艺实现吗啡碱、海洛因碱标准品的制备工艺，如图2所示。去乙酰基反应使海洛因转化为吗啡，分子极性增大，增大溶解能力，有利于使其与结构类似物分离，本工艺中氯仿洗脱液可单独分离可待因，以甲醇重结晶纯化吗啡，降低纯化难度，克服反相高效液相色谱技术需要高纯试剂、试剂消耗量大、消耗反相材料等缺点，具有反应条件温和、收率高、成本低、绿色安全等特点。
技术实现思路
本专利技术还提出一种海洛因二乙酰化物的制备方法，包括以下步骤：将纯化得到的吗啡与3~5倍量的醋酸酐混合，在50~100℃加热搅拌，反应3~4小时，反应产物用3倍量15%乙酸钠溶液溶解。溶液用碳酸钠碱化pH～9，沉淀抽虑并用蒸馏水洗涤2～3次，干燥品用甲醇重结晶，得到吗啡二乙酰化产物（海洛因）。本专利技术首先用缴获毒品出发，经甲醇提取除杂质，去乙酰基反应、柱层析纯化、酚羟基乙酰化反应、重结晶技术的组合工艺实现吗啡碱、海洛因碱标准品的制备工艺。经气质联用分析检测，吗啡纯度≥ 97%，海洛因纯度≥ 98%。提供了一种变毒品为药品的工艺路线：将缉获的海洛因（毒品）还原成吗啡、可待因，进而合成高纯度二乙酰吗啡，降低了鸦片类毒品标准物质的成本（成本不到进口标准物质的百分之一）。本专利技术是通过以下技术方案实现的，一种制备海洛因碱、吗啡碱标准品的工艺，步骤如下：（1）取缴获毒品海洛因10.0g，溶剂提取海洛因，加入500 ～ 600ml 的甲醇，20 ～35℃下搅拌提取3 次，每次提取1h，每提取一次，过滤将海洛因滤出；合并提取液（约1350～1700ml），在30～45℃，-0.07 ～ -0.09Mpa 下旋转蒸发，得海洛因粗品（约8.5～10g）；（2）向步骤（1）所得的海洛因粗品以适量盐酸溶解，80℃水浴1～2h，NaOH或Na2CO3调至pH10，（约100ml水液）加热挥干至50ml，氯仿100ml×3提取，挥去氯仿得到吗啡粗品（约2 ～7g）；（3）向步骤（2）所得的吗啡粗品以适量甲醇或乙醇溶解，中加入1 ～ 3 倍（指质量体积倍数，即1g 粗品加入1 ～3倍固体，下同）的硅胶，20 ～ 35℃下搅拌均匀，常温下蒸发，得含吗啡的硅胶样品；（4）层析柱的制备：称取650～750g 硅胶，110 ～ 120℃下活化6 ～ 10h ；向硅胶中加入3 倍氯仿（质量体积倍数），搅拌成浆状；采用湿法装柱法将硅胶装入到6×60cm2 层析柱中，静置，使硅胶充分沉降至体积稳定不变；（5）取步骤（3）所得含吗啡样品的拌样硅胶15 ～ 30g，缓缓加入到层析柱内上端，用氯仿洗脱液洗脱，流速为2 ～ 3ml/min，按每份100 ～ 300ml 收集洗脱液；将收集的各份洗脱液浓缩，气质联用定性鉴定各份洗脱液组分至不再检出可待因，用甲醇洗脱液洗脱，流速为2 ～ 3ml/min，按每份100 ～ 300ml 收集洗脱液；（6）将收集的各份甲醇洗脱液浓缩，气质联用定性鉴定各份洗脱液组分，将具单一吗啡碱组分的浓缩液合并，蒸发除去溶剂，以甲醇或乙醇重结晶二次，得吗啡碱（Morphine alkloid，MA）标准品（约2 ～7g），经气质联用分析检本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备吗啡碱、海洛因碱标准品的工艺，其其特征在于如下步骤：(1)将禁毒缉获的海洛因样品，酸水解获得吗啡粗品；(2) 硅胶层析制备柱纯化吗啡；(3) 甲醇重结晶获得吗啡标准品， 经气质联用分析检测，吗啡纯度≥ 97.8%；(4)吗啡经过二乙酰化得到海洛因样品;(5)将步骤（4）所得浓缩液重结晶得到海洛因碱标准品，经气质联用分析检测，海洛因纯度≥ 98.4% 。

【技术特征摘要】
1.一种制备吗啡碱、海洛因碱标准品的工艺，其其特征在于如下步骤：
(1)将禁毒缉获的海洛因样品，酸水解获得吗啡粗品；
(2) 硅胶层析制备柱纯化吗啡；
(3) 甲醇重结晶获得吗啡标准品， 经气质联用分析检测，吗啡纯度≥ 97.8%；
(4)吗啡经过二乙酰化得到海洛因样品;
(5)将步骤（...

【专利技术属性】
技术研发人员：李虹，刑豫明，段德良，王家强，赵文嵩，焦德强，
申请(专利权)人：云南大学，云南省公安厅，
类型：发明
国别省市：云南;53