异羟肟酸衍生物，其制备方法和抗肿瘤的应用技术

式（Ⅰ）化合物，其中各取代基团由说明书定义，它们的对映异构体形式、非对映异构体和外消旋体；它们的可药用盐；式（Ⅰ）化合物的制备方法以及含有此类化合物的药物组合物，所述化合物及其药物组合物具有抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，更具体地说，涉及异羟肟酸类化合物，其制备方法，以该类化合物作为抗肿瘤活性成分的药物组合物，以及它们在治疗肿瘤疾病中的应用。
技术介绍
含有异羟肟酸官能团的化合物表现了良好的生物活性，如抗生素，抗肿瘤，抗真菌，生长因子和细胞分裂因子等活性(Kochany，E.Chem.Rev.91477-91(1991)，Neilands，J.B.Science，1561443-47(1967))。更具体的讲，含有异羟肟酸基团的化合物有抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的活性，HDAC抑制剂是治疗癌症的有前途的药剂，是目前有很好发展前景的抗肿瘤药剂(Koyama，YBlood，961490-95(2000))。细胞的转录调节过程是细胞分化、增殖、和编程性细胞死亡过程中的一件主要事件，一组基因的转录激活决定了细胞的命运，并且由于这个原因，转录被多种因子严格调节。在这个过程中，涉及到DNA的三级结构的改变，其通过调节转录因子对他们的靶向DNA片段的可近性来影响转录。当组蛋白在低乙酰化状态时，核小体是紧密结合的，因此是不能转录的，但是当乙酰化的状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的共同调节下发生改变时，乙酰化程度提高的核心组蛋白就被松弛，这样，就是可以转录的，证据表明组蛋白乙酰化和脱乙酰化机理是完成细胞的转录调节的重要环节(Grunstein，M.，Nature，389349-52(1997))。 基于此，抑制HDAC可以有效的阻止肿瘤抑制有关的基因表达，即，抑制组蛋白脱乙酰化基酶可以导致肿瘤抑制基因对组蛋白脱乙酰酶-介质的转录的阻遇。现在，人们已经鉴定出5种组蛋白，在核小体中发现组蛋白H2A，H2B，H3，H4和H1，其中，H1是位于核小体之间的连接体，除H1外，每个组蛋白于磷酸DNA骨架亲核力的大小都取决于其乙酰化程度的高低。 扰乱HAT或HDAC的活性直接涉及到二型表型发育，已经有大量文献表明异羟肟酸类化合物和异羟肟酸酯具有良好的HDAC抑制活性，他们都具有良好的抗肿瘤的生物活性(Marks，P.M.J.Natl.Cancer Inst.921210-16(2000)，Lin，R.J.Nature，391811-14(1998)，)。这些事实也可以参见美国专利5,369,108、5,932,616、6,087,367、6,511,990和世界专利WO 98/55449。 其次，TNF-α转化酶可以催化由膜结合的前体蛋白，这是一种促炎因子，目前认为该因子在类风湿性关节炎，脓毒性休克移植的排斥反应中起到作用。一方面，TNF-α是与生物体的防御和免疫体系有着广泛的联系，即，与生物体的炎症有联系(Dezube，Lancet，335662，(1990))；另一方面，TNF-α过多的产生可以引起多器官功能衰竭以及这种衰竭所产生的各种疾病有关系，这种现象尤其表现在大手术、重度外伤、重度烫伤、重度烧伤等情况时。 再次，含有异羟肟酸的肽基化合物具有抑制金属蛋白酶(MMP)的活性，MMP在生理学上和病理学上的阻止老化中起到重要的作用，MMP酶属于含锌内肽酶系列，与结缔阻止和基膜的病理学破坏有关的疾病有密切关系，而异羟肟酸类化合物有于其结构上的独特性，决定了其具有很好的对金属离子的鳌合能力，这是其能于各种金属酶发生作用的一个重要因素。MMP由胶原酶、溶基质素和明胶酶的几种亚型组成，其中，已经确认明胶酶是与肿瘤生长和扩散有密切关系的MMPs，胶原酶与骨关节炎的发病机理有关系，抑制MMP酶可以得到治疗和预防涉及阻止衰变和炎症病症(Stetler，W.G.Drugs，5323(1996)，Nuovo G.J.Cancer Res.55267-75，(1995))。 现有技术中未见抗肿瘤活性的如结构式I所表示的化合物的报道。在这些化合物中，有些化合物的活性比阳性对照顺铂(DDP)更好的活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供式I所描述的异羟肟酸类化合物，其合成方法，这类异羟肟酸类化合物以及含有这类化合物作为活性成分的药物组合物在抗肿瘤药物中的应用。 式(I)表示的化合物，其立体异构体、对映体异构体、非对映体、外消旋体、药学上可接收的盐、溶剂化合物，水合物或多晶型， 其中 X选自CH2，CH2CH2CH2； R1选自 a)为C(＝O)R6，C(＝S)R6，S(＝O)R6，其中R6选自H、卤素，C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、杂烷基、环烷基、C1-C10芳烷基、C1-C10杂芳烷基、C2-C10芳基烯基、C1-C10环烷基杂烷基、C1-C10芳基杂烷基、C1-C10杂芳基杂烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代芳烷基、卤代芳基烯基，羟基，C1-C10烷氧基、杂烷氧基、环烷基、环烷基、C1-C10芳烷氧基、C1-C10杂芳烷氧基、C1-C10环烷基杂烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N，N-二芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基， 或R6＝-O-L b)为O-R7，S-R7，其中R7选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、杂烷基、环烷基、环烷基、C1-C10芳烷基、C1-C10杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、C1-C10芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代芳烷基、卤代芳基烯基， 或R7＝L c)A-CN，其中A选自C1-C10烷基，C1-C10烷基的支链烷基， d)N(-R8)R9，其中R8、R9各自独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C1-C10烷基的支链烷基，杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代芳烷基、卤代芳基烯基， 或L R2，R3选自 H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C1-C10烷基的支链烷基，杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代芳烷基、卤代芳基烯基、羟基甲基、1-羟基乙基、(甲基氨基)甲基、(乙基氨基)甲基， 或L R4选自 a)H、C1-C10直链烷基、C2-C10直链烯基、C2-C10直链炔基、C1-C10烷基的支链烷基，C1-C10烷氧基、杂烷氧基、环烷基、环烷基、C1-C10芳烷氧基、G1-C10杂芳烷氧基、C1-C10环烷基杂烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N，N-二芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基 b)-Y-Z 其中，Y选自直接键、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-， Z选自 苯环，其可以是未取代的，也可以被1、2、3或4个独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、卤原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、甲酰氨基、乙酰氨基的取代基所取代 或 萘本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的化合物，其立体异构体、对映体异构体、非对映体、外消旋体、药学上可接收的盐、溶剂化合物，水合物或多晶型，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｘ选自：ＣＨ２，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；　　　　Ｒ↑［１］选自：　　　　ａ）为Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］，Ｃ（＝Ｓ）Ｒ↑［６］，Ｓ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］，其中Ｒ６选自：Ｈ、卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链炔基、杂烷基、环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］芳烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］杂芳烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］芳基烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］环烷基杂烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］芳基杂烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］杂芳基杂烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代芳烷基、卤代芳基烯基，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、杂烷氧基、环烷基、环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］芳烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］杂芳烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］环烷基杂烷氧基、氨基、Ｎ－烷基氨基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基、Ｎ，Ｎ－二芳基氨基、Ｎ－芳基－Ｎ－烷基氨基，　　　　或Ｒ↑［６］＝－Ｏ－Ｌ　　　　ｂ）为Ｏ－Ｒ↑［７］，Ｓ－Ｒ↑［７］，其中Ｒ７选自：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链炔基、杂烷基、环烷基、环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］芳烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代芳烷基、卤代芳基烯基，　　　　或Ｒ↑［７］＝Ｌ　　　　ｃ）Ａ－ＣＮ，其中Ａ选自：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基的支链烷基，　　　　ｄ）Ｎ（－Ｒ↑［８］）Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］各自独立地选自：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基的支链烷基，杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代芳烷基、卤代芳基烯基，　　　　或Ｌ　　　　Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］选自：　　　　Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱华结，廖头根，范华芳，任洁，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]