酸敏感型的喜树碱‑20位酯衍生物及其抗肿瘤应用制造技术

本发明专利技术提供了结构式如4所示的喜树碱‑20位酯衍生物、其制备方法及其抗肿瘤应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于新药设计与合成领域，具体涉及一类新型的酸敏感型的喜树碱-20位酯衍生物及其抗肿瘤应用。
技术介绍
喜树是我国特有珙桐科植物，主要分布于我国长江流域以及贵州、四川、广西等西南几个省区。贵州是喜树的主产区之一，几乎在全省各县均有分布生长，而多个县成功地进行了人工栽培。喜树碱(Camptothecin，简称CPT)最早由美国化学家Wall等从喜树中提取得到。喜树碱包含一个五元环骈列的结构，其中AB环是喹啉环，C环为一个吡咯环，D环是一个共轭吡啶环，E环为具有一个S构型手性中心(C20)的α-羟基六元内酯。ABCD环为一个巨大的共轭体系，成平面结构。由于喜树碱独特的抗肿瘤作用机制，药物学家开发和合成了大量的喜树碱衍生物，并有数个新型喜树碱衍生物成功进入临床研究阶段或上市。斑蝥素(cantharidin，C10H12O4)是我国一种民间传统的中药斑蝥体内提取出的一种抗癌症物质。它对腹水肝癌或者是原发性肝癌有特殊的抑制作用。但斑蝥素在临床应用中，其毒副作用比较大，不能长期使用。少了两个甲基的去甲斑蝥素大大的降低它的毒副作用，且能更好地抑制癌症；同时还具有独特的刺激白细胞的骨髓生长的作用。为了寻找药效更好，毒性更强的抗癌药物候选者，我们设计并全合成了如下的药物分子，将喜树碱和去甲斑蝥素通过20位酯键相连，得到结构独特的新型的喜树碱-20位酯衍生物。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了一种新型喜树碱-20位酯衍生物，具体地，是一种酸敏感型喜树碱-20位酯衍生物；其结构式如式4所示，另一方面，本专利技术提供了如上所述的喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物4的合成方法，包括以下步骤：1)、侧链5-烯-去甲斑蝥素单酸苄酯3(化合物3)与喜树碱在有机溶剂中，在耦合剂及有机碱催化剂作用下反应得到偶联产物4(化合物4)，反应式见以下：在一种优选的实施方式中，步骤1)所述的耦合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写EDCI)、二环己基碳二亚胺(缩写DCC)等。在一种优选的实施方式中，步骤1)所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写DMAP)等。在一种优选的实施方式中，步骤1)的反应溶剂选自氯代烃溶剂；优选包括二氯甲烷、氯仿等。再一方面，本专利技术还提供了合成式4所示的喜树碱-20位酯衍生物的侧链化合物3及其制备方法，包括步骤：a)、以呋喃为原料，与顺丁烯二酸酐(化合物1)在有机溶剂中反应得到5-烯-去甲斑蝥素2(化合物2)，b)、5-烯-去甲斑蝥素2在有机溶剂中与苯甲醇反应得到侧链5-烯-去甲斑蝥素单酸苄酯3(化合物3)，合成路线见以下：在一种优选的实施方式中，步骤a)采用的有机溶剂为醚类溶剂或卤代烃，例如：乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。在一种优选的实施方式中，步骤a)可在室温下进行，也可以适当加热；优选室温。在一种优选的实施方式中，步骤b)反应所用的有机溶剂选自醚类溶剂或卤代烃，例如：乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。在上述合成及制备方法中，有机溶剂也可以依据反应对温度、溶剂极性的需求，从N,N-二甲基甲酰胺(缩写DMF)、二甲基亚砜(缩写DMSO)、二氯甲烷(缩写DCM)、氯仿、乙腈、四氢呋喃或乙醚中选取。反应温度可依据反应类型适当选取。反应时间可通过薄层层析TLC、高效液相色谱法HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。活性测试证明，本专利技术设计并合成得到的式4所示的喜树碱-20位酯衍生物具有很好的抗肿瘤效果；其针对胃癌以及结肠癌的体外抑制率高达70％-72％，与阳性对照药物喜树碱和斑蝥素的抑制活性相当，而针对肝癌也有一定的体外抑制率。因此，该新衍生物可望应用于临床作为喜树碱并斑蝥素类抗肿瘤药物。因此，本专利技术的第四方面提供了式4所示的喜树碱-20位酯衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途；优选地，用于制备抗肝癌药物、抗胃癌药物以及抗结肠癌药物的用途；更优选地，用于制备抗胃癌药物以及抗结肠癌药物的用途。本专利技术的有益之处在于：本专利技术提供了式4所示的喜树碱-20位酯衍生物，是一种适合的抗肿瘤候选药物，尤其是作为抗肝癌、抗胃癌以及抗结肠癌的候选药物。相对于阳性对照药品喜树碱和斑蝥素，本专利技术的化合物4分子结构由于引入带氧桥环的去甲斑蝥素类似结构，其对于酸较为敏感，易于水解，从而可增强药代动力学效力。此外，本专利技术的喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物的合成方法，原料易得，合成路线收率高，非常易于操作实施。具体实施方式以下将通过具体实施例进一步阐述本专利技术，但并不用于限制本专利技术的保护范围。在不脱离本专利技术构思的前提下，本领域技术人员可对权利要求的各参数或条件做出的改进或组合，这些改进或组合也应视为本专利技术的保护范围。因此，本专利技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。本专利技术中使用的呋喃，顺丁烯二酸酐来自上海国药集团；所用溶剂来自遵义双巨化工有限公司。除特别说明外，所用试剂均为化学纯。前述的本专利技术的侧链5-烯-去甲斑蝥素蝥单酸苄酯3的合成方法，具体包括以下步骤：1)取顺丁烯二酸酐，研细，加入有机溶剂溶解，待完全溶解后滴加呋喃，于35℃～45℃反应24小时，抽滤，得白色固体产物5-烯-去甲斑蝥素2，干燥备用；2)将步骤a)得到的5-烯-去甲斑蝥素2悬浮于苯甲醇中；然后向悬浮液中逐滴加入三乙胺，室温下搅拌；旋蒸除去溶剂。将得到的剩余物质溶解于二氯甲烷中，用1N(N在本说明书中代表mol/L的单位浓度)盐酸萃取一次，有机相用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO4干燥得到5-烯-去甲斑蝥素单酸苄酯3，为白色固体。上述反应中，可以用色谱法、液质连用谱来监控反应进程。色谱法中，可适用薄层色谱，还可用气相色谱法或液相色谱法如HPLC代替等。实施例1、5-烯-去甲斑蝥素2的制备：从试剂瓶中取出一定量的顺丁烯二酸酐1，置于干燥的研体中研细，再用电子天平称取研细的顺丁烯二酸酐12.021g，置于干燥的三口烧瓶中，塞上塞子，再加乙醚搅拌，在乙醚量为90mL时顺丁烯二酸酐完全溶解。待顺丁烯二酸酐完全溶解后，用滴液漏斗缓慢加入13mL呋喃，用时13分钟。控制温度在38℃开始反应。反应1小时后溶液出现白色固体，且时间越长白色固体越多。反应至24小时后抽滤，得白色固体的化合物2，即5,6-双脱氢去甲斑蝥素。干燥称重为17.459g，收率85.75％。熔点：122～123℃，比移值Rf：0.52(展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)；1HNMR(CDCl3)：δ3.18(s，2H)，5.47(s，2H)，6.本文档来自技高网...

【技术保护点】
喜树碱‑20位酯衍生物，其结构式如式4所示，

【技术特征摘要】
1.喜树碱-20位酯衍生物，其结构式如式4所示，
2.根据权利要求1所述的喜树碱-20位酯衍生物4的合成方法，包括：1)、侧链化合物3与
喜树碱在有机溶剂中，在耦合剂及有机碱催化剂作用下反应得到偶联产物4，反应式见以
下：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1)所述的耦合剂选自1-(3-二甲
氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1)所述的所述有机碱选自三乙
胺、二异丙基胺或4-二甲氨基吡啶。
5....

【专利技术属性】
技术研发人员：王先恒，赵长阔，杨福红，贾佳，吴昆仑，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州;52