具有抗肿瘤和化学敏感活性的双杂环化合物制造技术

本发明专利技术描述了通式（Ⅰ）的双杂环化合物，用作抗肿瘤和化学敏感试剂。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2001年7月26日、申请号为01818293.3的中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及具有抗肿瘤和化学敏感活性的通式(I)的双杂环化合物， 其中A，可以与A’相同或不同，是具有5-7个原子的单或双环系，在一个或两个环上含有一个或多个选自N、S、O的原子；A和A’可以以对称或不对称方式与C-X键合；X，可以与X’相同或不同，表示a)H、OH，X和X’一起为＝O，＝CH-(CH2)nCH3，n是1-3的整数；b)饱和或不饱和的直链或支链C1-C18烷基链，可能被下列基团取代1)C3-C7环烷基；2)NR1R2，其中R1和R2可以是相同或不同的，可以是H、直链或支链C1-C5烷基；3)叠氮化物；4)卤素；5)一个或多个OR3基团，其中R3代表H、直链或支链C1-C5酰基，或甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基(triflyl)或与邻位的OH一起，R3代表异亚丙基；6)苯基，依次被卤素、硝基、羟基、烷氧基或NR1R2氨基取代，其中R1和R2具有上述含义；7)具有1-5个碳原子的直链或支链烷基的自由的或被酯化的羧基；8)吗啉或甲氧基吗啉；c)C3-C7环烷基；d)苯基或萘基，可能被卤素、硝基、羟基、烷氧基或NR1R2氨基取代，其中R1和R2有上述的含义；e)C5-C7杂环，可能被卤素、硝基、羟基、烷氧基或氨基NR1R2取代，其中R1和R2具有上述含义；f)含一个或多个选自N、O的杂原子的饱和杂环，可能被OH、CN、O-C1-C4烷基取代；前提是，当A＝A1＝吲哚，X＝H时，X’不是杂环或苯基或烷基；其中R，可以与R’相同或不同，表示H、羟基，所述羟基不被酯化或被C1-C4酰基酯化、亚甲二氧基、硝基、氨基、可能是单或烷基化的C1-C4、单或二C1-C4烷酰基、羧基、烷氧基羰基、卤素、C1-C4烷基。如果A和A’，可以是相同或不同的，含有氮原子，可能是苄基化的或烷基化的C1-C6。如果A和A’，可以是相同或不同的，含有硫原子，两个环之一可以被氧化。抗肿瘤药物在人类治疗中的使用引起大量的的毒副作用，因此导致药物的施用量减少和在某些情况下终止治疗。药物施用量的减少或治疗的终止引起原发性肿瘤生长的增加和/或肿瘤转移的发生。显然，在这些情况下死于癌症的患者人数不可避免地增加。肿瘤治疗中另一个非常重要并被强烈认知的方面是对于用于治疗肿瘤细胞的药物的抗药性的开始。对药物产生抗药性的细胞通常能够抵抗许多其它抗肿瘤药物，即使这些药物在化学上不相关或作用于不同的作用机理。这类抗药性称为抗多药物性(multidrug resistance)(MDR)(Annu.Rev.Med.1991，42277-286；Drugs of the Future 1997，22653-660)。大量肿瘤，例如肾上腺皮质、结肠、肾和空肠肿瘤和肝癌从使用抗肿瘤药物治疗开始即显示出抗药性(Barrows，L.R Antineoplasticand Immunoactive Drugs，1995；75；1236-1262)。在另外一些情况下，肿瘤细胞按照与细菌抵抗抗生素相似的方式获得抗药性。这类抗药性基于治疗过程中发生的肿瘤细胞内的基因改变；这些改变使得子细胞在存在抗肿瘤试剂的环境下增殖。尽管如此，不管抗药性的起因如何，都导致抗肿瘤治疗的无效。大量研究认为，人类肿瘤中抗药性的常规形式源自糖蛋白P的存在(Ann.Med.Interna 1997，Mar；14(3)145-53；Acta Scient Venez.2000，51(1)45-52)。这种糖蛋白作为能量依赖的膜式泵将抗肿瘤药物从细胞内部排出，由此降低了细胞内药物的浓度。化学敏感剂是在肿瘤细胞内或体内引起改变并有利于所用抗肿瘤试剂的治疗效果增加的化合物。已知能够调节糖蛋白P功能的化学敏感剂包括钙通道阻断剂(异搏定)、钙调蛋白抑制剂(三氟拉嗪)、吲哚生物碱(利血平)、lysosomotropic试剂(氯喹)、类固醇类(黄体酮)、三苯乙醇类似物(三苯氧胺)、洗涤剂(cremophor EL)和环肽抗生素(环孢菌素)(Cancer，Principles &Practice of Oncology，1993；第四版，J.B.Lippincott Co.，Philadephia，Pa.，2661-2664)。具有双杂环结构的化合物是已知的。例如，WO95/08540描述了具有抗病毒活性的双-(脒基苯并咪唑基)alcans。WO99/00381描述了具有抗转移活性的双吲哚衍生物。US5,780,461描述了具有抗肿瘤活性的双吲哚衍生物。在上述引用的WO95/08540，WO99/00381和US5,780,461中描述的双吲哚是不同于本专利技术的化合物。在医疗领域中，仍然强烈需要用于治疗肿瘤，可以单独使用或与其它已知的抗肿瘤药物联合使用的治疗手段。在这一领域，同样强烈需要具有抗肿瘤和/或化学敏感活性的化合物，即所述化合物对于抗药的肿瘤具有活性，和/或能够使那些由于上述抗药性条件的开始而无效的抗肿瘤药物对于肿瘤具有活性。现已发现，式(I)化合物是可以作为抗肿瘤化合物和化学敏感剂的有用试剂。对于本专利技术此处描述的化合物的化学敏感机理，即，它们引起抗药性转化的能力，尚不清楚。可以认为涉及肿瘤细胞的相互作用机制，而与肿瘤细胞已经开始抵抗的抗肿瘤药物无关。得到的实验结果(如下报道)显示，式(I)化合物，无论是单独使用或与其它已知抑菌药物结合使用，是对治疗肿瘤有用的试剂。因此，通式(I)的化合物是此处描述的本专利技术主题。此处描述的本专利技术的另一目的是通式(I)的化合物及其在医疗领域的用途。此处描述的本专利技术的另一目的是含通式(1)化合物作为活性成分和至少一种药物可接受的赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。此处描述的本专利技术的另一目的是通式(I)的化合物及其制备方法。此处描述的本专利技术的另一个目的是含通式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物用于肿瘤病变治疗，其中肿瘤选自肉瘤、癌、类癌瘤、骨肿瘤、神经内分泌的肿瘤、淋巴系统白血病、急性早幼粒细胞白血病、脊髓白血病、单核细胞白血病、巨核细胞白血病和霍奇金氏病。此处描述的本专利技术的另一目的是含通式(I)的化合物作为活性成分的的药物组合物用于肿瘤病变治疗，其中肿瘤已经显示对于在先用于其治疗的抗生素的抗药性，其中所述式(I)化合物对所述抗药性肿瘤产生化学敏感效果。此处描述的本专利技术的另一目的是含通式(I)的化合物作为活性成分，以及结合一种或多种已知的抗肿瘤试剂的药物组合物，其中抗肿瘤化合物选自烷基化试剂、拓扑异构酶抑制剂、抗微管蛋白试剂、嵌入化合物、抗代谢产物、天然产物，例如长春花生物碱、表鬼臼脂素、抗生素、酶、泰克瑟恩(taxan)和细胞分化化合物。在细胞分化抗肿瘤试剂中，优选全反式视黄酸。此处描述的本专利技术的另一个目的是通式(I)的化合物用于制备肿瘤病变治疗的药物的用途。此处描述的本专利技术的另一个目的是通式(I)的化合物用于制备肿瘤病变治疗的药物的用途，其中肿瘤已经显示出对于用于其治疗的在先抗肿瘤药物的抗药性，其中所述式(I)化合物对上述抗药性肿瘤产生化学敏感效果。此处描述的本专利技术的另一个目的是通式(I)的化合物结合一种或多种已知的抗肿瘤试剂用于制备肿瘤病变治疗的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ’）化合物：＊＊＊（Ⅰ’）其中：Ｘ表示：（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［３］，其中ｎ是１－３的整数；Ｒ表示：Ｈ、羟基，所述羟基不被酯化或被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰基酯化、单或二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］ 烷酰基、羧基、烷氧基羰基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ａｌｋ表示：苄基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M马兹，P米讷逖，GP莫勒逖，G吉安尼尼，E伽拉逖尼，S潘克，MO缇恩迪，C皮萨诺，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]