双功能细胞毒类药剂制造技术

包含基于CBI的亚单元和/或基于CPI的亚单元的细胞毒二聚体，包含此二聚体的抗体药物缀合物，以及使用它们治疗癌症及其它病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及可用于治疗增生疾病的新颖双功能CBI及CPI二聚体。该二聚体可用作为独立药物、抗体药物缀合物(ADC)中的有效负载体(payload)及在所述抗体药物缀合物的制造及施用方面有用的连接子-有效负载体化合物。本专利技术进一步涉及包括上述二聚体、连接子-有效负载体及抗体药物缀合物的组合物，以及使用这些二聚体、连接子-有效负载体及抗体药物缀合物治疗病理性状况(包括癌症)的方法。背景基于CPI的单体已为近来公开案的主题。例如，化合物(+)-CC-1065及倍癌霉素为由链霉菌属(Streptomycesspecies)的培养液中分离出来的天然产物，其已显现对培养的癌细胞及于实验动物中发挥超强活性。(+)-谷田霉素(Yatakemycin)已由链霉菌属中分离出来且代表此类天然产物的最有效成员。这些天然产物的生物活性被认为与富含AT的部位中的腺嘌呤N3藉由活化环丙烷的最少经取代的碳进行特征序列选择性DNA烷基化作用有关。此小沟结合被认为引发一连串细胞事件，导致对于倍癌霉素所观察到的细胞凋亡(“ChemicalandBiologicalExplorationsoftheFamilyofCC-1065andtheDuocarmycinNaturalProducts”,CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2009,9,1494-1524)。这些及相关类似物的关键结构模体为CPI结构，其为将DNA烷基化的反应基：在生物媒介中CPI前药形式通过分子内环化反应转化成活性药物种类。(术语“CPI”衍生自化学名：1,2,8,8a-四氢环丙[c]吡咯并[3,2-e]吲哚-4(5H)-酮)。因此CPI前药通过分子内环化反应转化成活性药物种类。酚合成前体(前药形式)与环丙烷衍生物本身(活性形式)相比具有不可区分的生物性质(DNA烷基化效率及选择性、体外细胞毒活性、体内抗肿瘤活性)(“Design,Synthesis,andEvaluationofDuocarmycinO-AminoPhenolProdrugsSubjecttoTunableReductiveActivation”,J.Med.Chem.2010,53,7731-7738)。换言之，CPI弹头是否其活性环丙烷化形式或其前药形式无关紧要。重要的关注事项是这些化合物中仅有一个CPI模体存在，因此这些化合物充当DNA单烷化剂。随后开发了该CPI结构的其它几个合成类似物，亦即，显示于(“ChemicalandBiologicalExplorationsoftheFamilyofCC-1065andtheDuocarmycinNaturalProducts”,CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2009,9,1494-1524)中的那些。此参考文献中值得注意的是合成类似物CBI、CpzI、CFI、CI及CBQ。单烷基化的倍癌霉素类似物已广泛地于临床前及临床研究中进行研究(“ChemicalandBiologicalExplorationsoftheFamilyofCC-1065andtheDuocarmycinNaturalProducts,CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2009,9,1494-1524)。独立但相关类别的化合物为含有两个活性DNA烷基化模体(亦即，CPI)的双功能类似物。这些化合物与惯用的倍癌霉素的不同指出在于它们缺乏倍癌霉素内的部分，该部分作为DNA辨识模体发挥作用。取而代之的是，这些双功能化合物仅仅含有两个稠合一起的烷基化(亦即，两个CPI模体)。由于存在两个反应性烷基化模体，这些化合物为活性DNA交联剂，而仅有一个烷基化模体的化合物(所有倍癌霉素)则仅为DNA单烷基化剂。上示化合物为文献中的代表性实例且据报道为有效的细细胞毒素：A(“GlycosidicProdrugsofHighlyPotentBifunctionalDuocarmycinDerivativesforSelectiveTreatmentofCancer”,Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,7336-7339；“DuocarmycinAnaloguesTargetAldehydeDehydrogenase1inLungCancerCells”,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2874-2877；“Bifunctionalprodrugsanddrugs”,WO2011/054837,DE102009051799；“TheTwoFacesofPotentAntitumorDuocarmycin-BasedDrugs：AStructuralDissectionRevealsDisparateMotifsforDNAversusAldehydeDehydrogenase1Affinity”,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,1-6。B(“InterstrandDNACross-linkingwithDimersoftheSpirocyclopropylAlkylatingMoietyofCC-1065”,J.Am.Chem.SOC.1989,111,6428-6429；“CC-1065analogshavingtwoCPIsubunitsusefulasantitumoragentsandultravioletlightabsorbers”,Eur.Pat.Appl.(1990),EP359454，亦用于化合物C及D；C(“SynthesisandDNACross-LinkingbyaRigidCPIDimer”,J.Am.Chem.SOC.1991,113,8994-8995；“NucleotidePreferencesforDNAInterstrandCross-LinkingInducedbytheCyclopropylpyrroloindoleAnalogueU-77,779”,Biochemistry1993,32,2592-2600；“DeterminationoftheStructuralRoleoftheInternalGuanine-CytosineBasePairinRecognitionofaSeven-Base-PairSequenceCross-LinkedbyBizelesin”,Biochemistry1995,34,11005-11016；“AnalysisoftheMonoalkylationandCross-LinkingSequenceSpecificityofBizelesin,aBifunctionalAlkylationAgentRelatedto(+)-CC-1065”,J.Am.Chem.SOC.1993,115,5925-5933；“MappingofDNAAlkylationSitesInducedbyAdozelesinandBizelesininHumanCellsbyLigation-MediatedPolymeraseChainReaction”,Bio本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，F1‑L1‑T‑L2‑F2   (I)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：F1及F2各自独立地选自环系统A、B、C及D：(环系统A)(环系统B)(环系统C)(环系统D)对于出现R的每一环系统而言，R各自独立地选自由以下基团组成的组：H、‑C1‑C20烷基、‑C2‑C6烯基、‑C2‑C6炔基、卤代、羟基、烷氧基、‑NH2、‑NH(C1‑C8烷基)、‑N(C1‑C8烷基)2、‑NO2、‑C6‑C14芳基及‑C6‑C14杂芳基，其中二个或更多个R任选地接合以形成一个环或多个环，且其中所述‑C6‑C14芳基及‑C6‑C14杂芳基任选地被1至5个取代基取代，该取代基独立地选自‑C1‑C10烷基、‑C1‑C10烷氧基、‑卤代、‑C1‑C10烷硫基、‑三氟甲基、‑NH2、‑NH(C1‑C8烷基)、‑N(C1‑C8烷基)2、‑C1‑C10烷基‑N(C1‑C8烷基)2、‑C1‑C3烷硫基、‑NO2或‑C1‑C10杂环基；对于出现V1的每一环系统而言，V1各自独立地为键、O、N(R)或S；对于出现V2的每一环系统而言，V2各自独立地为O、N(R)或S；对于出现W1及W2的每一环系统而言，W1及W2各自独立地为H、‑C1‑C5烷基、‑苯基、‑C(O)OR、‑C(O)SR、‑C(O)NHN(R)2或‑C(O)N(R)2；对于出现X的每一环系统而言，X各自独立地为‑OH、‑O‑酰基、叠氮基、卤代、氰酸酯基、硫氰酸酯基、异氰酸酯基、硫异氰酸酯基或对于出现Y的每一环系统而言，Y各自独立地选自由以下基团组成的组：H、‑C1‑C6烷基‑RA、‑C(O)RA、‑C(S)RA、‑C(O)ORA、‑S(O)2ORA、‑C(O)N(RA)2、‑C(S)N(RA)2、糖基、‑NO2及‑PO(ORA)2，其中RA各自独立地选自由以下基团组成的组：H、‑C1‑C20烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基及‑C1‑C20烷基N(R)2，其中所述‑C1‑C20烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基及‑C1‑C20烷基N(R)2任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代；对于出现Z的每一环系统而言，Z各自独立地选自由以下基团组成的组：H、‑C1‑C8烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、‑芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基、‑C(O)OC1‑C8烷基、‑C(O)N(C1‑C8烷基)2、‑C(O)OH、‑C(O)NHNH2及‑C(O)‑卤代，且其中所述‑C1‑C8烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、‑芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基、‑C(O)OC1‑C8烷基、‑C(O)N(C1‑C8烷基)2、‑C(O)OH、‑C(O)NHNH2及‑C(O)‑卤代各自任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代；L1及L2各自独立地选自直接键、羰基或于酰基部分键合至F1或F2的羰基酰基，其中所述羰基酰基选自由以下基团组成的组：以及其中U1选自H、‑CH3、‑OH、‑OCH3、‑NO2、‑NH2、‑NHNHAc、‑NHNHC(O)CH3、‑NHC(O)苯基或‑卤代，U2为H、‑OH或‑OCH3，U3为H、‑CH3或‑C2H5，U4为H或CH3S‑，U5及U6各自独立地选自H、‑卤代、‑C1‑C4烷基、‑C1‑C3烷氧基、‑C1‑C6二烷基氨基、‑NO2、‑NHC(O)C1‑C10烷基、‑OH、‑NH2、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)CH3或‑NHC(O)苯基，Q1为‑O‑、‑S‑或‑NH‑，且Q2及Q3各自独立地为‑CH‑或‑N‑；T选自：‑NHC(O)‑、‑C(O)NH‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑NRB‑T1‑NRC‑、‑C(O)hetC(O)‑、‑C(A1)X1‑T2‑X1C(B1)‑和‑G1‑T2‑G2‑，在‑NRB‑T1‑NRC‑中，RB及RC各自独立地为H或‑C1‑C8烷基，或者RB及RC接合在一起形成环且合起来为(CH2)2‑3，其中T1选自‑C(O)‑；‑C(O)(CH2)nC(O)‑，其中n为0至50的整数；‑C(O)PhC(O)‑，其中Ph为1,3‑或1,4‑亚苯基；在‑C(O)hetC(O)‑中，het为5至12元的单环、双环或三环杂芳基，含有一、二或三个独立地选自O、N、S、P及B的杂原子，其中het任选地被1至8个各自独立地选自由以下基团组成的组的取代基取代：‑C1‑C8烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基、‑NH2、‑NHRD及‑NO2，且het上的所述任选取代基任选地被RE取代，其中当T为‑C(O)hetC(O)‑时，F1及F2...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.27 US 61/932,118;2014.09.05 US 62/046,6851.式(I)的化合物，F1-L1-T-L2-F2(I)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：F1及F2各自独立地选自环系统A、B、C及D：(环系统A)(环系统B)(环系统C)(环系统D)对于出现R的每一环系统而言，R各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C20烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤代、羟基、烷氧基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NO2、-C6-C14芳基及-C6-C14杂芳基，其中二个或更多个R任选地接合以形成一个环或多个环，且其中所述-C6-C14芳基及-C6-C14杂芳基任选地被1至5个取代基取代，该取代基独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-卤代、-C1-C10烷硫基、-三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-C1-C10烷基-N(C1-C8烷基)2、-C1-C3烷硫基、-NO2或-C1-C10杂环基；对于出现V1的每一环系统而言，V1各自独立地为键、O、N(R)或S；对于出现V2的每一环系统而言，V2各自独立地为O、N(R)或S；对于出现W1及W2的每一环系统而言，W1及W2各自独立地为H、-C1-C5烷基、-苯基、-C(O)OR、-C(O)SR、-C(O)NHN(R)2或-C(O)N(R)2；对于出现X的每一环系统而言，X各自独立地为-OH、-O-酰基、叠氮基、卤代、氰酸酯基、硫氰酸酯基、异氰酸酯基、硫异氰酸酯基或对于出现Y的每一环系统而言，Y各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C6烷基-RA、-C(O)RA、-C(S)RA、-C(O)ORA、-S(O)2ORA、-C(O)N(RA)2、-C(S)N(RA)2、糖基、-NO2及-PO(ORA)2，其中RA各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C20烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基及-C1-C20烷基N(R)2，其中所述-C1-C20烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基及-C1-C20烷基N(R)2任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代；对于出现Z的每一环系统而言，Z各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-C(O)OH、-C(O)NHNH2及-C(O)-卤代，且其中所述-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-C(O)OH、-C(O)NHNH2及-C(O)-卤代各自任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代；L1及L2各自独立地选自直接键、羰基或于酰基部分键合至F1或F2的羰基酰基，其中所述羰基酰基选自由以下基团组成的组：以及其中U1选自H、-CH3、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHNHAc、-NHNHC(O)CH3、-NHC(O)苯基或-卤代，U2为H、-OH或-OCH3，U3为H、-CH3或-C2H5，U4为H或CH3S-，U5及U6各自独立地选自H、-卤代、-C1-C4烷基、-C1-C3烷氧基、-C1-C6二烷基氨基、-NO2、-NHC(O)C1-C10烷基、-OH、-NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)CH3或-NHC(O)苯基，Q1为-O-、-S-或-NH-，且Q2及Q3各自独立地为-CH-或-N-；T选自：-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRB-T1-NRC-、-C(O)hetC(O)-、-C(A1)X1-T2-X1C(B1)-和-G1-T2-G2-，在-NRB-T1-NRC-中，RB及RC各自独立地为H或-C1-C8烷基，或者RB及RC接合在一起形成环且合起来为(CH2)2-3，其中T1选自-C(O)-；-C(O)(CH2)nC(O)-，其中n为0至50的整数；-C(O)PhC(O)-，其中Ph为1,3-或1,4-亚苯基；在-C(O)hetC(O)-中，het为5至12元的单环、双环或三环杂芳基，含有一、二或三个独立地选自O、N、S、P及B的杂原子，其中het任选地被1至8个各自独立地选自由以下基团组成的组的取代基取代：-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-NH2、-NHRD及-NO2，且het上的所述任选取代基任选地被RE取代，其中当T为-C(O)hetC(O)-时，F1及F2的至少一个选自由环系统C及环系统D组成的组，其中RD各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C8烷基、-C(O)-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2及-C(O)-卤代，任选地被RE取代，其中RE各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2及-C(O)-卤代，且其中RE各自任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代，在-C(A1)X1-T2-X1C(B1)-中，T2为：其中X1各自独立地为键、-NRE-、-O-或-S-，其中A1及B1各自独立地为＝O或＝S，其中R1、R2、R3及R4各自独立地为RE，或者R1及R2形成环系统，或者R3及R4形成环系统，或者R1及R2，以及R3及R4均各自独立地形成环系统，或者R1及R3形成环系统，或者R2及R4形成环系统，或者R1及R3，以及R2及R4均各自独立地形成环系统，其中所述环系统独立地选自-C1-C10杂环基或-C3-C8碳环基，或者R1、R2、R3及R4各自键合至D上的不同碳，其中g及j各自独立地为0至50的整数且m为1至50的整数，且其中D为键或选自由以下基团组成的组：-S-、-C1-C8亚烷基-、-C6-C14亚芳基-、-C6-C14亚杂芳基-、-C1-C8亚杂烷基-、-亚芳烷基、-C1-C10杂环基及-C3-C8碳环基，其中所述-C1-C8亚烷基-、-C6-C14亚芳基-、-C6-C14亚杂芳基-、-C1-C8亚杂烷基-、-亚芳烷基、-C1-C10杂环基及-C3-C8碳环基任选地被-RE、-C(O)RE、-C(O)ORE、-N(RE)2、-N(R)C(O)RE或-N(R)C(O)ORE取代，且D额外地任选地被1至2个R取代，前提是如果g为0、J为0且T2为-C1-C8亚烷基-，则F1及F2的一个选自由环系统A及环系统B组成的组，且F1及F2的另一个选自由环系统C及环系统D组成的组，且在-G1-T2-G2-中，G1及G2各自独立地为-S(O)X1-或-S(O)2X1-。2.式(IIA)的化合物，L-P(IIA)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：P为：F1-L1-T-L2-F2其中：F1及F2各自独立地选自环系统A、B、C及D：(环系统A)(环系统B)(环系统C)(环系统D)对于出现R的每一环系统而言，R各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C20烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤代、羟基、烷氧基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NO2、-C6-C14芳基及-C6-C14杂芳基，其中二个或更多个R任选地接合以形成一个环或多个环，且其中所述-C6-C14芳基及-C6-C14杂芳基任选地被1至5个取代基取代，该取代基独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-卤代、-C1-C10烷硫基、-三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-C1-C10烷基-N(C1-C8烷基)2、-C1-C3烷硫基、-NO2或-C1-C10杂环基；对于出现V1的每一环系统而言，V1各自独立地为键、O、N(R)或S；对于出现V2的每一环系统而言，V2各自独立地为O、N(R)或S；对于出现W1及W2的每一环系统而言，W1及W2各自独立地为H、-C1-C5烷基、-苯基、-C(O)OR、-C(O)SR、-C(O)NHN(R)2或-C(O)N(R)2；对于出现X的每一环系统而言，X各自独立地为-OH、-O-酰基、叠氮基、卤代、氰酸酯基、硫氰酸酯基、异氰酸酯基、硫异氰酸酯基或对于出现Y的每一环系统而言，Y各自独立地选自键、H、-C(O)RA、-C(S)RA、-C(O)ORA、-S(O)2ORA、-C(O)N(RA)2、-C(S)N(RA)2、糖基、-NO2及-P(O)(ORA)2，其中RA各自独立地选自H、-C1-C20烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C1-C20烷基N(R)2、-C1-C20亚烷基、-C1-C8亚杂烷基、-C6-C14亚芳基、亚芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基及-C1-C20烷基N(R)-以及RF，其中所述RA任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代，且其中一个Y为二价且键合至L，RF为-N(R6)QN(R5)C(O)-且于邻近N(R5)的羰基键合至L，其中R5及R6各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基及-C3-C8碳环基，或者R5或R6与Q上的被取代的碳接合以形成-C1-C10杂环或-C6-C14杂芳基环，或者R5及R6接合在一起形成-C1-C10杂环或-C6-C14杂芳基环系统，且其中Q为-C1-C8亚烷基-、-C1-C8亚杂烷基-、-C6-C14亚芳基-、-亚芳烷基-、-C1-C10杂环基-或-C3-C8碳环基-，且其中Q、R5及R6各自独立地任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代；对于出现Z的每一环系统而言，Z各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-C(O)OH、-C(O)NHNH2及-C(O)-卤代，且其中所述-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-C(O)OH、-C(O)NHNH2及-C(O)-卤代各自任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代；L1及L2各自独立地选自直接键、羰基或于酰基部分键合至F1或F2的羰基酰基，其中所述羰基酰基选自由以下基团组成的组：以及其中U1选自H、-CH3、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHNHAc、-NHNHC(O)CH3、-NHC(O)苯基或-卤代，U2为H、-OH或-OCH3，U3为H、-CH3或-C2H5，U4为H或CH3S-，U5及U6各自独立地选自H、-卤代、-C1-C4烷基、-C1-C3烷氧基、-C1-C6二烷基氨基、-NO2、-NHC(O)C1-C10烷基、-OH、-NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)CH3或-NHC(O)苯基，Q1为-O-、-S-或-NH-，且Q2及Q3各自独立地为-CH-或-N-；T选自：-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRB-T1-NRC-、-C(O)hetC(O)-、-C(A1)X1-T2-X1C(B1)-和-G1-T2-G2-，在-NRB-T1-NRC-中，RB及RC各自独立地为H或-C1-C8烷基，或者RB及RC接合在一起形成环且合起来为(CH2)2-3，其中T1选自-C(O)-；-C(O)(CH2)nC(O)-，其中n为0至50的整数；-C(O)PhC(O)-，其中Ph为1,3-或1,4-亚苯基；在-C(O)hetC(O)-中，het为5至12元的单环、双环或三环杂芳基，含有一、二或三个独立地选自O、N、S、P及B的杂原子，其中het任选地被1至8个各自独立地选自由以下基团组成的组的取代基取代：-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-NH2、-NHRD及-NO2，且het上的所述任选取代基任选地被RE取代，其中当T为-C(O)hetC(O)-时，F1及F2的至少一个选自由环系统C及环系统D组成的组，其中RD各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C8烷基、-C(O)-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2及-C(O)-卤代，任选地被RE取代，其中RE各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2及-C(O)-卤代，且其中RE各自任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代，在-C(A1)X1-T2-X1C(B1)-中，T2为：其中X1各自独立地为键、-NRE-、-O-或-S-，其中A1及B1各自独立地为＝O或＝S，其中R1、R2、R3及R4各自独立地为RE，或者R1及R2形成环系统，或者R3及R4形成环系统，或者R1及R2，以及R3及R4均各自独立地形成环系统，或者R1及R3形成环系统，或者R2及R4形成环系统，或者R1及R3，以及R2及R4均各自独立地形成环系统，其中所述环系统独立地选自-C1-C10杂环基或-C3-C8碳环基，或者R1、R2、R3及R4各自键合至D上的不同碳，其中g及j各自独立地为0至50的整数且m为1至50的整数，且其中D为键或选自由以下基团组成的组：-S-、-C1-C8亚烷基-、-C6-C14亚芳基-、-C6-C14亚杂芳基-、-C1-C8亚杂烷基-、-亚芳烷基、-C1-C10杂环基及-C3-C8碳环基，其中所述-C1-C8亚烷基-、-C6-C14亚芳基-、-C6-C14亚杂芳基-、-C1-C8亚杂烷基-、-亚芳烷基、-C1-C10杂环基及-C3-C8碳环基任选地被-RE、-C(O)RE、-C(O)ORE、-N(RE)2、-N(R)C(O)RE或-N(R)C(O)ORE取代，且D额外地任选地被1至2个R取代，且在-G1-T2-G2-中，G1及G2各自独立地为-S(O)X1-或-S(O)2X1-；L为LA-LB-(LC)1-3，其中LA选自由以下基团组成的组：-卤代、-N(R)2、-CON(R)2、任选地被-NO2或-CON(R)2取代的-S-芳基、任选地被-NO2取代的-S-杂芳基、烷基-SO2-杂芳基、芳基SO2-杂芳基-、LB为LB1-LB2-LB3，其中LB1不存在或为一个或多个选自由以下基团组成的组的组分：-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NR-、-C(O)C1-C6烷基-、-C(O)NRC1-C6烷基-、-C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6-、-C(O)C1-C6烷基NRC(O)-、-C(O)C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6-、-C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6-C(O)-、-C1-C6烷基-S-S-C1-C6烷基NRC(O)CH2-、-C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-、-C(O)C1-C6烷基-NRC(O)C1-6烷基-、-N＝CR-苯基-O-C1-C6烷基-、-N＝CR-苯基-O-C1-C6烷基-C(O)-、-C(O)-C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6NRC(O)-、-C(O)C1-C6烷基-苯基(NR-C(O)C1-C6烷基)1-4-、-C(O)C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-、-S-、-C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6烷基)-C1-C6烷基-及(-CH2-CH2-O-)1-20，其中LB2为AA0-12，其中AA为天然氨基酸、非天然氨基酸或-(CR15)o-S-S-(CR15)p，其中o及p各自独立地为1至20的整数，LB3为-PABA-、-PABC-或者不存在；LC不存在或独立地选自由以下基团组成的组：-C1-C6亚烷基-、-NRC3-C8-杂环基NR-、-NRC3-C8-碳环基NR-、-NRC1-C6烷基NR-、-NRC1-C6亚烷基-、-S-、-NR-、-NRNR-、-O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-、-NRC1-C6-亚烷基亚苯基NR-、-NRC1-C6亚烷基亚苯基SO2NR-、-OC1-C6烷基S-SC1-C6烷基C(COOR)NR-、-NRC(COOR)C1-C6烷基S-SC1-C6烷基O-、其中XA为CR或N，XB为CH、CR(C(R)2)1-3NR、CR(C(R)2)1-3O、CR(C(R)2)1-3C(O)NR、CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1-3SO2NR、CR(C(R)2)1-3NRNR、CR(C(R)2)1-3NRC(O)或N，XC各自为R，XD各自为-(CH2)1-5-，或者不存在；XE为O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1-3-NR2或NR，且XF各自为(C(R)2)1-3-NR或C(R)2-(C(R)2)1-3-O。3.式(IIIA)的化合物，AB-(L-P)1-20(IIIA)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：AB为抗体；P为：F1-L1-T-L2-F2其中：F1及F2各自独立地选自环系统A、B、C及D：(环系统A)(环系统B)(环系统C)(环系统D)对于出现R的每一环系统而言，R各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C20烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤代、羟基、烷氧基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NO2、-C6-C14芳基及-C6-C14杂芳基，其中二个或更多个R任选地接合以形成一个环或多个环，且其中所述-C6-C14芳基及-C6-C14杂芳基任选地被1至5个取代基取代，该取代基独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-卤代、-C1-C10烷硫基、-三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-C1-C10烷基-N(C1-C8烷基)2、-C1-C3烷硫基、-NO2或-C1-C10杂环基；对于出现V1的每一环系统而言，V1各自独立地为键、O、N(R)或S；对于出现V2的每一环系统而言，V2各自独立地为O、N(R)或S；对于出现W1及W2的每一环系统而言，W1及W2各自独立地为H、-C1-C5烷基、-苯基、-C(O)OR、-C(O)SR、-C(O)NHN(R)2或-C(O)N(R)2；对于出现X的每一环系统而言，X各自独立地为-OH、-O-酰基、叠氮基、卤代、氰酸酯基、硫氰酸酯基、异氰酸酯基、硫异氰酸酯基或对于出现Y的每一环系统而言，Y各自独立地选自键、H、-C(O)RA、-C(S)RA、-C(O)ORA、-S(O)2ORA、-C(O)N(RA)2、-C(S)N(RA)2、糖基、-NO2及-P(O)(ORA)2，其中RA各自独立地选自H、-C1-C20烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C1-C20烷基N(R)2、-C1-C20亚烷基、-C1-C8亚杂烷基、-C6-C14亚芳基、亚芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基及-C1-C20烷基N(R)-及RF，其中所述RA任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代，且其中一个Y为二价且键合至L，RF为-N(R6)QN(R5)C(O)-且于邻近N(R5)的羰基键合至L，其中R5及R6各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基及-C3-C8碳环基，或者R5或R6与Q上的被取代的碳接合以形成-C1-C10杂环或-C6-C14杂芳基环，或者R5及R6接合在一起形成-C1-C10杂环或-C6-C14杂芳基环系统，且其中Q为-C1-C8亚烷基-、-C1-C8亚杂烷基-、-C6-C14亚芳基-、-亚芳烷基-、-C1-C10杂环基-或-C3-C8碳环基-，且其中Q、R5及R6各自独立地任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代；对于出现Z的每一环系统而言，Z各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-C(O)OH、-C(O)NHNH2及-C(O)-卤代，且其中所述-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-C(O)OH、-C(O)NHNH2及-C(O)-卤代各自任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代；L1及L2各自独立地选自直接键、羰基或于酰基部分键合至F1或F2的羰基酰基，其中所述羰基酰基选自由以下基团组成的组：以及其中U1选自H、-CH3、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHNHAc、-NHNHC(O)CH3、-NHC(O)苯基或-卤代，U2为H、-OH或-OCH3，U3为H、-CH3或-C2H5，U4为H或CH3S-，U5及U6各自独立地选自H、-卤代、-C1-C4烷基、-C1-C3烷氧基、-C1-C6二烷基氨基、-NO2、-NHC(O)C1-C10烷基、-OH、-NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)CH3或-NHC(O)苯基，Q1为-O-、-S-或-NH-，且Q2及Q3各自独立地为-CH-或-N-；T选自：-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRB-T1-NRC-、-C(O)hetC(O)-、-C(A1)X1-T2-X1C(B1)-和-G1-T2-G2-，在-NRB-T1-NRC-中，RB及RC各自独立地为H或-C1-C8烷基，或者RB及RC接合在一起形成环且合起来为(CH2)2-3，其中T1选自-C(O)-；-C(O)(CH2)nC(O)-，其中n为0至50的整数；-C(O)PhC(O)-，其中Ph为1,3-或1,4-亚苯基；在-C(O)hetC(O)-中，het为5至12元的单环、双环或三环杂芳基，含有一、二或三个独立地选自O、N、S、P及B的杂原子，其中het任选地被1至8个各自独立地选自由以下基团组成的组的取代基取代：-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-NH2、-NHRD及-NO2，且het上的所述任选取代基任选地被RE取代，其中当T为-C(O)hetC(O)-时，F1及F2的至少一个选自由环系统C及环系统D组成的组，其中RD各自独立地选自由以下基团组成的组：H或-C1-C8烷基、-C(O)-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-C6-C14芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2及-C(O)-卤代，任选地被RE取代，其中RE各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C8烷基、-C1-C8杂烷基、-芳基、-芳烷基、-C1-C10杂环基、-C3-C8碳环基、-C(O)OC1-C8烷基、-C(O)N(C1-C8烷基)2及-C(O)-卤代，且其中RE各自任选地被1至3个独立地选自R的取代基取代，在-C(A1)X1-T2-X1C(B1)-中，T2为：其中X1各自独立地为键、-NRE-、-O-或-S-，其中A1及B1各自独立地为＝O或＝S，其中R1、R2、R3及R4各自独立地为RE，或者R1及R2形成环系统，或者R3及R4形成环系统，或者R1及R2，以及R3及R4均各自独立地形成环系统，或者R1及R3形成环系统，或者R2及R4形成环系统，或者R1及R3，以及R2及R4均各自独立地形成环系统，其中所述环系统独立地选自-C1-C10杂环基或-C3-C8碳环基，或者R1、R2、R3及R4各自键合至D上的不同碳，其中g及j各自独立地为0至50的整数且m为1至50的整数，且其中D为键或选自由以下基团组成的组：-S-、-C1-C8亚烷基-、-C6-C14亚芳基-、-C6-C14亚杂芳基-、-C1-C8亚杂烷基-、-亚芳烷基、-C1-C10杂环基及-C3-C8碳环基，其中所述-C1-C8亚烷基-、-C6-C14亚芳基-、-C6-C14亚杂芳基-、-C1-C8亚杂烷基-、-亚芳烷基、-C1-C10杂环基及-C3-C8碳环基任选地被-RE、-C(O)RE、-C(O)ORE、-N(RE)2、-N(R)C(O)RE或-N(R)C(O)ORE取代，且D额外地任选地被1至2个R取代，以及在-G1-T2-G2-中，G1及G2各自独立地为-S(O)X1-或-S(O)2X1-；L为LA-LB-(LC)1-3；LA选自：键合至AB的键、-NR-(键合至AB)、烷基-SO2-杂芳基、芳基SO2-杂芳基-、LB为LB1-LB2-LB3其中LB1不存在或为一个或多个选自由以下基团组成的组的组分：-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NR-、-C(O)C1-C6烷基-、-C(O)NRC1-C6烷基-、-C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6-、-C(O)C1-C6烷基NRC(O)-、-C(O)C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6-、-C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6-C(O)-、-C1-C6烷基-S-S-C1-C6烷基NRC(O)CH2-、-C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-、-C(O)C1-C6烷基-NRC(O)C1-6烷基-、-N＝CR-苯基-O-C1-C6烷基-、-N＝CR-苯基-O-C1-C6烷基-C(O)-、-C(O)-C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6NRC(O)-、-C(O)C1-C6烷基-苯基(NR-C(O)C1-C6烷基)1-4-、-C(O)C1-C6烷基(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-、-S-、-C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6烷基)-C1-C6烷基-及(-CH2-CH2-O-)1-20；LB2为AA0-12，其中AA为天然氨基酸、非天然氨基酸或-(CR15)o-S-S-(CR15)p，其中o及p各自独立地为1至20的整数，LB3为-PABA-、-PABC-或者不存在；LC不存在或独立地选自由以下基团组成的组：-C1-C6亚烷基-、-NRC3-C8-杂环基NR-、-NRC3-C8-碳环基NR-、-NRC1-C6烷基NR-、-NRC1-C6亚烷基-、-S-、-NR-、-NRNR-、-O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-、-NRC1-C6-亚烷基亚苯基NR-、-NRC1-C6亚烷基亚苯基SO2NR-、-OC1-C6烷基S-SC1-C6烷基C(COOR)NR-、-NRC(COOR)C1-C6烷基S-SC1-C6烷基O-、其中XA为CR或N，XB为CH、CR(C(R)2)1-3NR、CR(C(R)2)1-3O、CR(C(R)2)1-3C(O)NR、CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1-3SO2NR、CR(C(R)2)1-3NRNR、CR(C(R)2)1-3NRC(O)或N，XC各自为R，XD各自为-(CH2)1-5-，或者不存在；XE为O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1-3-NR2或NR，且XF各自为(C(R)2)1-3-NR或C(R)2-(C(R)2)1-3-O。4.式(IIB)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：F1及F2各自独立地选自环系统A、B、C及D：(环系统A)(环系统B)(环系统C)(环系统D)对于出现R的每一环系统而言，R各自独立地选自由以下基团组成的组：H、-C1-C20烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤代、羟基、烷氧基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NO2、-C6-C14芳基及-C6-C14杂芳基，其中二个或更多个R任选地接合以形成一个环或多个环，且其中所述-C6-C14芳基及-C6-C14杂芳基任选地被1至5个取代基取代，该取代基独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-卤代、-C1-C10烷硫基、-三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-C1-C10烷基-N(C1-C8烷基)2、-C1-C3烷硫基、-NO2或-C1-C10杂环基；对于出现V1的每一环系统而言，V1各自独立地为键、O、N(R)或S；对于出现V2的每一环系统而言，V2各自独立...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·玛特纳，M·D·多罗什基，陈泽成，H·L·里斯利，J·M·卡萨万，C·J·奥丹尼尔，A·M·波特，C·萨布拉曼亚姆，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：美国;US