用于治疗膀胱原位癌用途的包括咪喹莫特的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及癌症治疗领域，具体涉及原位癌膀胱癌治疗和用于其治疗的药物组合物的提供。本发明专利技术的药物组合物包括咪喹莫特、至少一种药学上可接受的赋形剂、至少一种有机酸和至少一种热敏剂。本发明专利技术进一步涉及治疗原位癌膀胱癌的方法和给予本发明专利技术药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及癌症治疗领域，具体涉及膀胱原位癌治疗和用于其治疗用途的药物组合物的提供。本专利技术进一步涉及治疗原位癌的方法，以及给予本专利技术药物组合物的方法。专利技术背景膀胱癌(BC)是尿路最常见的恶性肿瘤，并且是男性第7常见的癌症和女性第17常见的癌症。世界年龄标准化发病率为男性9/100,000和女性2/100,000(2008数据)。在欧盟(EU)中，年龄标准化发病率为男性27/100,000和女性6/100,000。地区和国家之间发病率不同；在欧洲，西班牙已报告最高年龄标准化发病率(男性41.5和女性4.8)并且芬兰报告了最低年龄标准化发病率(男性18.1和女性4.3)(参见GuidelinesonNon-muscle-invasiveBladderCancer(TaT1andCIS)；EuropeanAssociationofUrology(EAU)，2013)。世界全球年龄标准化死亡率为男性3/100,000对女性1/100,000。在2008，膀胱癌是欧洲癌症特异性死亡的第8最常见病因。在US，早期(非肌肉浸润性)膀胱癌(NMIBC)感染大约500,000人。原位癌(CIS，也被称为Tis)总体上描述了通过不存在肿瘤细胞到周围组织中的浸润——通常在穿过基膜前——来定义的癌症早期形式。因此，一般在原位癌中，瘤细胞在其正常细胞环境中增殖。例如，在Bowen病(皮肤原位癌)中，瘤表皮细胞仅在表皮内积累，而不穿透到较深的真皮中。因此，CIS通常不形成肿瘤并且病变颇为平坦(例如，在皮肤、颈部)或追随器官的现有细胞结构(例如，在胸部、肺部)。膀胱的原位癌癌症因此被定义为平坦(例如，非乳头状)、高级别、尚未非肌肉浸润性的泌尿道上皮癌。因此，CIS膀胱癌已相当于实际的恶性肿瘤。膀胱CIS因此不是恶性肿瘤的前体，而是实际的恶性肿瘤。分子生物学技术和临床经验已经证实CIS膀胱癌的高恶性潜力。在不经任何治疗的情况下，多于50％的CIS膀胱癌患者发展成肌肉浸润性疾病。根据肿瘤、结节、转移(TNM)分类系统，局限于粘膜的乳头状肿瘤通常被归类为Ta阶段，已经浸润固有层的肿瘤被归类为T1阶段。大约75％的膀胱癌患者呈现局限于粘膜的疾病(阶段Ta)，包括局限于粘膜下层的高级别肿瘤(阶段T1)。局限于粘膜的膀胱癌被归类为原位癌膀胱癌(膀胱癌CIS)。根据国际膀胱癌组织(IBCG)的癌症分阶也认识到和反映出CIS膀胱癌的高恶性潜力：IBCG基于NMIBC当前实践指导的评论提出下列风险实践定义：“低风险”：单独性、原发性、低级别(Ta)肿瘤；“中等风险”：多发性或复发性低级别肿瘤；和“高风险”：任何T1和/或高级别和/或CIS(参见Brausi等，J.Urol2011；186：2185-67)。后者肿瘤具有高复发和进展风险，其中进展成例如肌肉浸润性疾病是主要顾虑。CIS膀胱癌的治疗大体上涉及膀胱肿瘤经尿道切除术(TURB)、单独术后立即灌注化疗、膀胱内化疗和卡介苗(BCG)治疗——一般膀胱内给予(参见，例如，“Guidelinesonnon-muscleinvasivebladdercancer(TaT1andCIS)”，EuropeanAssociationofUrology，2013)。根据患者数据，男性(具体地，超过60岁的男性)罹患CIS的风险高于同龄女性：大约75％的呈现中等风险膀胱癌的患者是男性，并且约80％的呈现高风险膀胱癌的患者是男性(参见Witjes等，BJUInt.2013，10月；112(6)：742-50)。具体地，被诊断患有呈现2-7个肿瘤的中等风险癌症(中等风险被定义为多发性或复发性低级别肿瘤(TaG1，TaG2))并且年长于45岁的男性罹患CIS的风险最高。其次是年长于74岁呈现相同病理的患者。如果发现并发性CIS膀胱癌与肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)有关，根据浸润性肿瘤来确定癌症疗法。CIS带有TaT1肿瘤的检测增加了TaT1肿瘤的复发和进展风险并且必须进一步治疗。患者数据表明，在第一次切除术时呈现CIS和随后阳性尿液细胞学的患者显现具有较高复发风险，需要第二次TURB。总体而言，CIS膀胱癌无法单独通过内窥镜程序被治愈，因为内窥镜程序，即乳头状癌的一般治疗选择，在CIS膀胱癌治疗中不是充分有效。CIS膀胱癌通常以弥漫性表观为特征，因此难以视觉化，使得癌症的外科治疗和/或移除不足以作为移除患病细胞和/或组织的治疗选择。因此，CIS膀胱癌的组织学诊断必须跟进进一步治疗，例如，膀胱内BCG灌注或根治性膀胱切除术。关于应当优选保守治疗(膀胱内BCG灌注)还是积极治疗(根治性膀胱切除术)没有共识。缺少灌注治疗和早期根治性膀胱切除术作为主要立即治疗的随机化试验。CIS膀胱癌早期根治性膀胱切除术后的肿瘤特异性存活率是优异的，但多达40-50％的患者可能被过度治疗。一般用于膀胱癌治疗的BCG源自在1904年被转移至AlbertCalmette和CamilleGuerin的牛分枝杆菌(Mycobacteriumbovis)。该菌株，最初极具毒性，随后在胆汁-马铃薯介质上经历了多于230次传代并且被证实无毒，允许其用作疫苗。Old和Clarke在1950年代的研究(Old等，Nature1959；184：291)能够证明，BCG给予对小鼠的移植肿瘤具有抑制效果。患者通常耐受BCG良好，但严重和可能致命的毒性可能出现(Lamm，ClinInfectDis2000；31(Suppl.3)：S86-90)。BCG治疗可导致刺激性膀胱症状，其一般在第二次或第三次灌注后开始并且持续1-2天。因此很多患者(多达上至近60％)因其副作用而中断BCG治疗，其副作用大体上包括低级别发热和局部(膀胱相关)刺激性症状，如例如，轻度膀胱疼痛、尿漏或失禁。BCG严重反应或感染源于生物体的i.v.吸收，最常见源于创伤性套管术。困难布置的导管产生的出血因此对于BCG灌注是绝对禁忌症。在经历BCG治疗带来的持续副作用的患者中，考虑BCG的对数剂量减少。患有BCG脓毒病或局部感染的患者除革兰阴性和抗结核抗生素治疗外还需要类固醇。此外，BCG不应当用作术后立即膀胱内灌注，因为细菌脓毒病并且可能死亡的风险很高。对于BCG应用的其他禁忌症包括例如诸如尿路感染和免疫抑制的状况(Sylvester，InternationalJournalofUrology(2011)，113-120)。除在患者中观察到的副作用外，BCG的应用还给操作BCG的健康护理工作人员和医生以及与接受BCG的患者接触的患者带来健康风险：健康护理工作人员和医生的BCG感染已有报告，主要来源于给予BCG准备过程中的意外针刺或皮肤撕裂导致的暴露。接受胃肠外药物的患者的医院BCG感染已有报告。在这些情况下，药物在重构BCG的区域被准备并且导致药物污染。已进行BCG和干扰素治疗的患者有60％-70％的机会有完全和持久响应——如果其之前从未经过BCG治疗或如果其仅有一次在前诱导(induction)失败或距诱导超过一年复发(Grossmann等，Rev.Urol.(2008)，第10卷，第4期，第281-289页)。然而，上至40％的患者最终膀胱内BCG治疗失败。这本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗膀胱原位癌(CIS)用途的药物组合物，其包括咪喹莫特。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.10 EP PCT/EP2014/0000451.用于治疗膀胱原位癌(CIS)用途的药物组合物，其包括咪喹莫特。2.根据权利要求1的所述用途的药物组合物，其中所述膀胱原位癌(CIS)选自膀胱原发性原位癌(CIS)、膀胱继发性原位癌(CIS)和膀胱并发性原位癌(CIS)。3.根据权利要求2的所述用途的药物组合物，其中所述膀胱原位癌(CIS)是所述膀胱并发性原位癌(CIS)。4.根据权利要求1-3中任一项的所述用途的药物组合物，其进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂和任选地载体。5.根据权利要求1-4中任一项的所述用途的药物组合物，其包括以下含量的咪喹莫特：约0.005％(w/v)至约2％(w/v)，包括约0.01％(w/v)至约2％(w/v)的含量、约0.1％(w/v)至约1.5％(w/v)的含量、约0.1％(w/v)至约1％(w/v)的含量、约0.2％(w/v)至约0.9％(w/v)的含量、约0.3％(w/v)至约0.9％(w/v)的含量、约0.4％(w/v)至约0.8％(w/v)的含量、约0.5％(w/v)至约1％(w/v)的含量或约0.2％(w/v)至约1％(w/v)的含量，优选约0.1％(w/v)至约0.5(w/v)的含量。6.根据权利要求1-5中任一项的所述用途的药物组合物，其用于治疗40岁或更大年龄，优选60岁和更大年龄的CIS膀胱癌患者用途。7.根据权利要求1-6中任一项的所述用途的药物组合物，其中CIS膀胱癌患者是男性。8.根据权利要求1-7中任一项的所述用途的药物组合物，其中CIS膀胱癌患者呈现膀胱粘膜中至少2个CIS膀胱肿瘤位点。9.根据权利要求1-8中任一项的所述用途的药物组合物，其进一步包括至少一种有机酸。10.根据权利要求1-9中任一项的所述用途的药物组合物，其包括乙酸和/或乳酸，所述乙酸和/或乳酸的浓度为约0.025M至约0.200M，优选约0.025M至约0.100M的浓度、或约0.035M至约0.1M的浓度、或约0.045M至约0.1M的浓度、或约0.055M至约0.1M的浓度、或约0.065M至约0.1M的浓度、或约0.075M至约0.1M的浓度、或约0.085M至约0.1M的浓度、或约0.100M至约0.200M的浓度、或约0.100M至0.150M的浓度、或约0.075至约0.200M的浓度11.根据权利要求1-10中任一项的所述用途的药物组合物，其进一步包括至少一种热敏剂。12.根据权利要求1-11中任一项的所述用途的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂呈现特定“低临界溶解温度”(LCST)，所述特定“低临界溶解温度”在约15℃至约35℃范围内，更优选在约15℃至约30℃范围内，还更优选在约15或20℃或25℃至约30℃范围内，最优选在约15或20℃至约25℃范围内。13.根据权利要求1-12中任一项的所述用途的药物组合物，其包括至少一种热敏剂，所述至少一种热敏剂的含量为约0.1％(w/v)至约40％(w/v)，一般约2％(w/v)至约30％(w/v)的含量，优选约5％(w/v)至约30％(w/v)的含量，更优选约10％(w/v)至约30％(w/v)的含量，和最优选约10％(w/v)至约25％(w/v)的含量或约10％(w/v)至约20％(w/v)的含量。14.根据权利要求1-13中任一项的所述用途的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂选自聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物(也称作PEO-PPO-PEO或泊洛沙姆)或壳聚糖或其衍生物。15.根据权利要求1-14中任一项的所述用途的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂选自聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物(也称作PEO-PPO-PEO或泊洛沙姆)。16.根据权利要求1-15中任一项的所述用途的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂选自聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物(也称作PEO-PPO-PEO或泊洛沙姆)，所述聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)共聚物包括普朗尼克F108CastSolidSurfacta；普朗尼克F108Pastille；普朗尼克F108Prill；普朗尼克F108NFPrill(泊洛沙姆338)；普朗尼克F127；普朗尼克F127Prill；普朗尼克F127NF；普朗尼克F127NF500BHTPrill；普朗尼克F127NFPrill(泊洛沙姆407)；普朗尼克F38；普朗尼克F38Pastille；普朗尼克F68；普朗尼克F68Pastille；普朗尼克F68LFPastille；普朗尼克F68NFPrill(泊洛沙姆188)；普朗尼克F68Prill；普朗尼克F77；普朗尼克F77Micropastille；普朗尼克F87；普朗尼克F87NFPrill(泊洛沙姆237)；普朗尼克F87Prill；普朗尼克F88Pastille；普朗尼克F88Prill；普朗尼克F98；普朗尼克F98Prill；普朗尼克L10；普朗尼克L101；普朗尼克L121；普朗尼克L31；普朗尼克L35；普朗尼克L43；普朗尼克L44；普朗尼克L44NF(泊洛沙姆124)；普朗尼克L61；普朗尼克L62；普朗尼克L62LF；普朗尼克L62D；普朗尼克L64；普朗尼克L81；普朗尼克L92；普朗尼克L44NFINH表面活性剂(泊洛沙姆124)；普朗尼克N3；普朗尼克P103；普朗尼克P104；普朗尼克P105；普朗尼克P123表面活性剂；普朗尼克P65；普朗尼克P84；普朗尼克P85；和泊洛沙姆403，或选自由上述热敏剂中的任意两种或更多种形成的混合物。17.根据权利要求1-16中任一项的所述用途的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂是泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物。18.根据权利要求1-17中任一项的所述用途的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂是泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物，所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物的(总)量为约22.5％(w/v)/(w/w)至约27.5％(w/v)/(w/w)，更优选约25％(w/v)/(w/w)的总量，并且泊洛沙姆407∶泊洛沙姆188的比例为约15∶5、16∶4、17∶3、18∶2、19∶1或20∶1，或由这些比例值中的任意两个形成的范围，更优选约9.5∶0.5、约9∶1、约8.5∶1.5、或约8∶2的比例，或由这些比例值中的任意两个形成的范围。19.根据权利要求1-18中任一项的所述用途的药物组合物，其中所述至少一种热敏剂是泊洛沙姆407，所述泊洛沙姆407的含量为约10％(w/v)至约25％(w/v)，或含量为约12％(w/v)至约25％(w/v)，或含量为14％(w/v)至约25％(w/v)，或含量为15％(w/v)至约20％(w/v)。20.根据权利要求1-19中任一项的所述用途的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·霍尔达克，S·霍尔登，R·波齐，
申请(专利权)人：尤罗根制药有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL