金刚烷胺反应液直接制备游离态金刚烷胺的方法技术

本发明专利技术属于制药技术领域，具体涉及一种金刚烷胺反应液直接制备游离态金刚烷胺，包括制备1‑乙酰氨基金刚烷以及制备游离态金刚烷胺两部分。在制备1‑乙酰氨基金刚烷时，使用环境友好、对人体伤害小、控制简单而且控制标准相对宽松的浓酸类，来替代传统工艺使用的卤素(溴)；制备游离态金刚烷胺时，无需首先合成盐酸类金刚烷胺，直接通过反应液得到游离态金刚烷胺，能够在一个反应釜中进行，简化了操作步骤，降低成本、能耗和环境污染。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药
，具体涉及一种金刚烷胺反应液直接制备游离态金刚烷胺。
技术介绍
金刚烷(Adamantane，简称ADH)，分子式C10H16,无色晶状固体，有樟脑气味。其结构为由10个碳原子和16个氢原子构成的环状四面体。ADH是近30年来发展起来的新精细化学品，它具有独特的结构和性质。ADH基本组成单元具有椅式构型，无畸变，整个环系具有对称性和刚性，三维环状体系无张力。因此具有以下特点：熔点高(268℃)，热稳定性好；分子间力较弱，具有良好的润滑性，且易升华；脂溶性好，微溶于苯，不溶于水；无毒，无味。ADH在医药、功能高分子、润滑油、催化剂、表面活性剂、感光材料、农药等众多领域里具有广泛用途，因而被誉为新一代精细化工原料。金刚烷胺盐酸盐(Amantadine)是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药,美国于亚洲感冒流行的1966年批准其作为预防药。并于1976年在预防药的基础上确认其为治疗药。在日本,金刚烷胺盐酸盐一直作为帕金森病的治疗药,直到1998年才被批准用于流感病毒A型感染性疾病的治疗。相较于盐态的金刚烷胺，由于游离态金刚烷胺裸露的氨基可以与多种化合物进行反应生产一系列金刚烷胺产品，但是目前尚未有制备游离态的金刚烷胺的方法的报到。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中尚未有制备游离态的金刚烷胺的方法，提供一种游离态金刚烷胺的制备方法，使用该方法可以在得到金刚烷胺盐的前一步直接得到游离态金刚烷胺。为实现本专利技术的目的，所采用的技术方案：一种金刚烷胺反应液直接制备游离态金刚烷胺的方法，包括下述步骤：(1)制备1-乙酰氨基金刚烷；①以金刚烷的质量份数为1作为基准物，按照以下质量份数比准备各组分：1-20份的发烟硫酸、0.1-10份的乙腈、1-20份的二氯甲烷、1-20份的水、1-10份的碱水；所述碱水的质量分数为2％；②将第一个反应釜提前预冷，逐步加入发烟硫酸，搅拌10分钟，在-5℃下分批加入四分之三的金刚烷，加料过程中温度不能超过0℃，加完后持续搅拌半小时；③-5℃下，滴加乙腈，滴加过程中温度不能超过0℃；滴完持续搅拌半小时，缓慢升温至35℃，保温反应3小时；④当反应液变澄清后缓慢加入剩余四分之一的金刚烷；加料过程中保持温度不上升，加完后再搅拌3小时；⑤在第二个反应釜中加入水，并降温至0℃以下；滴加步骤(4)中得到的反应液，控制温度不能超过10℃，滴加完再持续搅拌半小时；⑥在第二个反应釜中加入三分之二质量的二氯甲烷，并升温至20℃，持续搅拌半小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；⑦在第二个反应釜中加入剩余的三分之一质量的二氯甲烷，持续搅拌半小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；在第三个反应釜中加入碱水，使其pH值为10，分出二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷，得产品1-乙酰氨基金刚烷。(2)制备游离态的金刚烷胺；①以步骤(1)制备的1-乙酰氨基金刚烷质量份数为1作为基准物；将0.5-5份的氢氧化钠加入1-10份的水中，搅拌溶解，再加入0.001-0.01份的四丁基溴化铵，将其倒入高压釜中；再将5-50份的乙二醇倒入高压釜；持续搅拌下并加入1份的1-乙酰基金刚烷；持续搅拌使大部分溶解；高压釜逐渐升温至190℃；②从190℃时开始计时，反应12小时后停加热，继续搅拌，温度降至40℃使，放气，取出反应液；③在反应器中用碱调节pH值至13-14；分三次加入与水不相溶的有机溶剂在25-88℃充分萃取，将得到的有机相溶液分离浓缩；所述的有机溶剂的用量与水的质量比为1：10-1：1；然后得到的有机溶液用纯水洗提2次，所用的纯水与有机溶液的比例为1：10-1：5；合并得到的有机溶液进行浓缩。④将得到的浓缩的有机项溶液加入干燥溶剂进行浓缩干燥，得到金刚烷胺游离胺；所述的干燥溶剂与所述的浓缩后的有机项溶液质量比为1：1-2：1。作为其中的优选，所述的制备1-乙酰氨基金刚烷包括下述步骤；①以金刚烷的质量份数为1作为基准物，按照以下质量份数比准备各组分：5份的发烟硫酸、0.5份的乙腈、7份的二氯甲烷、12份的水、3份的碱水；所述碱水的质量分数为2％；②将第一个反应釜提前预冷，逐步加入发烟硫酸，搅拌10分钟，在-5℃下分批加入四分之三的金刚烷，加料过程中温度不能超过0℃，加完后持续搅拌半小时；③-5℃下，滴加乙腈，滴加过程中温度不能超过0℃；滴完持续搅拌半小时，缓慢升温至35℃，保温反应3小时；④当反应液变澄清后缓慢加入剩余四分之一的金刚烷；加料过程中保持温度不上升，加完后再搅拌3小时；⑤在第二个反应釜中加入水，并降温至0℃以下；滴加步骤(4)中得到的反应液，控制温度不能超过10℃，滴加完再持续搅拌半小时；⑥在第二个反应釜中加入三分之二质量的二氯甲烷，并升温至20℃，持续搅拌半小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；⑦在第二个反应釜中加入剩余的三分之一质量的二氯甲烷，持续搅拌半小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；在第三个反应釜中加入碱水，使其pH值为10，分出二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷，得产品1-乙酰氨基金刚烷。作为其中的优选，制备游离态的金刚烷胺包括下述步骤：①以制备的1-乙酰氨基金刚烷质量份数为1作为基准物；将1份的氢氧化钠加入2份的水中，搅拌溶解，再加入0.01份的四丁基溴化铵，将其倒入高压釜中；再将10份的乙二醇倒入高压釜；持续搅拌下并加入1份的1-乙酰基金刚烷；持续搅拌使大部分溶解；高压釜逐渐升温至190℃；②从190℃时开始计时，反应12小时后停加热，继续搅拌，温度降至40℃使，放气，取出反应液；③将得到的反应液用碱调节pH值至13-14充分搅拌2-3小时；萃取溶剂与水相的比例分三次分别为1/3：1-1/6：1-1/10：1；在40℃充分萃取，将得到的有机相溶液分离浓缩；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷的混合物，且混合物比例为1：1；然后得到的有机溶液用纯水洗提2次，然后将得到的有机相用纯水洗提2次，所用的纯水与有机相的比例两次分别为1：10-1：5；；合并得到的有机溶液进行浓缩。④将得到的浓缩的有机相溶液加入干燥溶剂进行浓缩干燥，得到金刚烷胺游离胺；所述的干燥溶剂与所述的浓缩后的有机相溶液质量比为1：1。作为其中的优选，在制备游离态的金刚烷胺的步骤①或者步骤②中加入活性炭。作为其中的优选，制备游离态的金刚烷胺的步骤①中的萃取溶剂为卤代烷、苯类溶剂、酯类溶剂中的一种或者几种混合。作为其中的优选，在制备游离态的金刚烷胺的步骤①中的萃取溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或者几种混合。作为其中的优选，在制备游离态的金刚烷胺的步骤④中所述的干燥溶剂为低沸点醇类溶剂，醚类溶剂，或者四氢呋喃中的一种或者几种混合。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)在制备1-乙酰氨基金刚烷时，使用环境友好、对人体伤害小、控制简单而且控制标准相对宽松的浓酸类，来替代传统工艺使用的卤素(溴)；(2)经过多次试验，得到科学的投料和后处理比例，较传统工艺制备1-乙酰氨基金刚烷，能提高收率；尤其是将金刚烷分批加入，将接近1/4的金刚烷在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种金刚烷胺反应液直接制备游离态金刚烷胺的方法，其特征在于，包括下述步骤：(1)制备1‑乙酰氨基金刚烷；①以金刚烷的质量份数为1作为基准物，按照以下质量份数比准备各组分：1‑20份的发烟硫酸、0.1‑10份的乙腈、1‑20份的二氯甲烷、1‑20份的水、1‑10份的碱水；所述碱水的质量分数为2％；②将第一个反应釜提前预冷，逐步加入发烟硫酸，搅拌10分钟，在‑5℃下分批加入四分之三的金刚烷，加料过程中温度不能超过0℃，加完后持续搅拌半小时；③‑5℃下，滴加乙腈，滴加过程中温度不能超过0℃；滴完持续搅拌半小时，缓慢升温至35℃，保温反应3小时；④当反应液变澄清后缓慢加入剩余四分之一的金刚烷；加料过程中保持温度不上升，加完后再搅拌3小时；⑤在第二个反应釜中加入水，并降温至0℃以下；滴加步骤(4)中得到的反应液，控制温度不能超过10℃，滴加完再持续搅拌半小时；⑥在第二个反应釜中加入三分之二质量的二氯甲烷，并升温至20℃，持续搅拌半小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；⑦在第二个反应釜中加入剩余的三分之一质量的二氯甲烷，持续搅拌半小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；在第三个反应釜中加入碱水，使其pH值为10，分出二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷，得产品1‑乙酰氨基金刚烷；(2)制备游离态的金刚烷胺①以步骤(1)制备的1‑乙酰氨基金刚烷质量份数为1作为基准物；将0.5‑5份的氢氧化钠加入1‑10份的水中，搅拌溶解，再加入0.001‑0.01份的四丁基溴化铵，将其倒入高压釜中；再将5‑50份的乙二醇倒入高压釜；持续搅拌下并加入1份的1‑乙酰基金刚烷；持续搅拌使大部分溶解；高压釜逐渐升温至190℃；②从190℃时开始计时，反应12小时后停加热，继续搅拌，温度降至40℃使，放气，取出反应液；③在反应器中用碱调节pH值至13‑14；分三次加入与水不相溶的有机溶剂在25‑88℃充分萃取，将得到的有机相溶液分离浓缩；所述的有机溶剂的用量与水的质量比为1：10‑1：1；然后得到的有机溶液用纯水洗提2次，所用的纯水与有机溶液的比例为1：10‑1：5；合并得到的有机溶液进行浓缩；④将得到的浓缩的有机项溶液加入干燥溶剂进行浓缩干燥，得到金刚烷胺游离胺；所述的干燥溶剂与所述的浓缩后的有机项溶液质量比为1：1‑2：1。...

【技术特征摘要】
2015.12.18 CN 20151097082841.一种金刚烷胺反应液直接制备游离态金刚烷胺的方法，其特征在于，包括下述步骤：(1)制备1-乙酰氨基金刚烷；①以金刚烷的质量份数为1作为基准物，按照以下质量份数比准备各组分：1-20份的发烟硫酸、0.1-10份的乙腈、1-20份的二氯甲烷、1-20份的水、1-10份的碱水；所述碱水的质量分数为2％；②将第一个反应釜提前预冷，逐步加入发烟硫酸，搅拌10分钟，在-5℃下分批加入四分之三的金刚烷，加料过程中温度不能超过0℃，加完后持续搅拌半小时；③-5℃下，滴加乙腈，滴加过程中温度不能超过0℃；滴完持续搅拌半小时，缓慢升温至35℃，保温反应3小时；④当反应液变澄清后缓慢加入剩余四分之一的金刚烷；加料过程中保持温度不上升，加完后再搅拌3小时；⑤在第二个反应釜中加入水，并降温至0℃以下；滴加步骤(4)中得到的反应液，控制温度不能超过10℃，滴加完再持续搅拌半小时；⑥在第二个反应釜中加入三分之二质量的二氯甲烷，并升温至20℃，持续搅拌半小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；⑦在第二个反应釜中加入剩余的三分之一质量的二氯甲烷，持续搅拌半小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；在第三个反应釜中加入碱水，使其pH值为10，分出二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷，得产品1-乙酰氨基金刚烷；(2)制备游离态的金刚烷胺①以步骤(1)制备的1-乙酰氨基金刚烷质量份数为1作为基准物；将0.5-5份的氢氧化钠加入1-10份的水中，搅拌溶解，再加入0.001-0.01份的四丁基溴化铵，将其倒入高压釜中；再将5-50份的乙二醇倒入高压釜；持续搅拌下并加入1份的1-乙酰基金刚烷；持续搅拌使大部分溶解；高压釜逐渐升温至190℃；②从190℃时开始计时，反应12小时后停加热，继续搅拌，温度降至40℃使，放气，取出反应液；③在反应器中用碱调节pH值至13-14；分三次加入与水不相溶的有机溶剂在25-88℃充分萃取，将得到的有机相溶液分离浓缩；所述的有机溶剂的用量与水的质量比为1：10-1：1；然后得到的有机溶液用纯水洗提2次，所用的纯水与有机溶液的比例为1：10-1：5；合并得到的有机溶液进行浓缩；④将得到的浓缩的有机项溶液加入干燥溶剂进行浓缩干燥，得到金刚烷胺游离胺；所述的干燥溶剂与所述的浓缩后的有机项溶液质量比为1：1-2：1。2.根据权利要求1所述的金刚烷胺反应液直接制备游离态金刚烷胺的方法，其特征在于，所述的制备1-乙酰氨基金刚烷包括下述步骤：①以金刚烷的质量份数为1作为基准物，按照以下质量份数比准备各组分：5份的发烟硫酸、0.5份的乙腈、7份的二氯甲烷、12份的水、3份的碱水；所述碱水的质量分数为2％；②将第一个反应釜提前预冷，逐步加入发烟硫酸，搅拌10分钟，在-5℃下分批加入四...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘万里，刘彩田，李彬，曹晖，陈鑫，陈瑞香，
申请(专利权)人：天津民祥生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12