异甘草素的新用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及异甘草素的新用途，具体涉及异甘草素在制备改善或治疗银屑病的药物中的应用；以及在制备改善或治疗银屑病引起的皮肤角化不全与过度现象、棘层变厚、炎性细胞浸润的药物中的应用；以及在制备抑制NF-κB、p-NF-κB表达水平的药物中的应用；以及甘草素在制备改善或治疗自身免疫疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及异甘草素的新用途。
技术介绍
甘草，拉丁学名GlycyrrhizauralensisFisch，别名甜草根、红甘草等，为豆科多年生草本植物，在中国、俄罗斯、埃及、希腊等国的干旱与半干旱地域具有广泛分布。甘草根可入药，具有多种有效化学成分，是一种古老的，具有4000年应用历史的药用植物。对甘草提取物的分析，最早的报道可见TrubekM于1900年发表在杂志Journeloftheamericanchemicalsociety上的论文，Trubek在文中指出了甘草提取物的大概组成。甘草主要成分为甘草甜素、甘草次酸与甘草苷，对其药理学作用进行研究后发现，三种化合物均具有较强的抗炎、抗病毒与激素样作用，对治疗病毒性肝炎、HIV感染，SARS等疾病具有一定的疗效。随后，科学家分别对甘草提取物中的固体粉末进行了研究，从中分离出了黄酮类、异黄酮类化合物。异甘草素，Isoliquiritigenin，简称ISL，化学名为2,4,4-三羟基查耳酮，英文名为2′,4′,4-trihydroxychalcone，是一种从甘草中提取出的黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤等多种药理学活性。银屑病(Psoriasis)，俗称牛皮癣，是一种最为常见的皮肤自身免疫疾病。不同于其俗称，银屑病并非由于细菌或真菌感染而引起，而是由于局部皮肤组织中免疫系统失调，免疫细胞与炎症因子过度激活所导致，病理学表现为皮肤局部凸起的红色丘疹、皮屑伴有瘙痒感，病变部位可见过度增生的角质细胞、角质层增厚、棘层增厚、局部血管增生与炎性细胞大量浸润，血清学分析可见异常升高的IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-27与IL-23等细胞因子。银屑病发病率因人种与地域的不同而不一，总发病率占世界人口的2％左右。在西方白种人群中，银屑病发病率最高可到3％，在亚洲人群中发病率较低，为0.2-0.5％。在我国，银屑病的发病率呈逐年上升的趋势。1984年我国银屑病发病率约1.23‰，而2010年流行病学调查发现，银屑病在我国发病率已上升至5.9‰，每年新增患病人群10万人左右，增速迅猛，并且还有增长的趋势。银屑病病因复杂，其病因和发病机制尚不明确。目前普遍研究认为银屑病是多基因遗传因素与环境因素共同作用所导致的自身免疫性疾病。银屑病与细胞免疫，尤其与T细胞功能异常密切相关。异常的T细胞功能导致继发性的表皮角质形成细胞(KC细胞)过度增生，病变部位局部血管增生、通透性增加。同时，分子病理学研究表明，银屑病皮损处细胞因子如IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-23等特异性募集，细胞黏附因子如ICAM-1、ELAM-1、VCAM-1等增高，KC细胞中信号通路分子如STAT3、STAT5等磷酸化程度增加。上述一系列分子病理变化，最终导致银屑病病程进展。银屑病易复发，难治愈。传统治疗药物如甲氨蝶呤、环孢菌素A和激素类药物属于免疫抑制剂，毒副作用大；新型单抗类药物如英利昔单抗、阿发西普、依法利珠单抗等虽然毒副作用小，但需静脉给药且价格昂贵。由于多数银屑病患者需要长期给药，因此现有的治疗药物不仅存在免疫系统抑制的巨大副作用，并且由于价格较贵，给患者带来了较大的经济负担。因此，寻找开发低毒性、给药途径便利且廉价的治疗药物具有重要的意义。尚未见将异甘草素应用于治疗或改善银屑病及其相关症状的报道。
技术实现思路
本专利技术所解决的第一个技术问题是提供异甘草素新的药用用途。具体的，本专利技术提供异甘草素在制备改善或治疗银屑病的药物中的应用。专利技术人采用了两种国际公认的银屑病小鼠模型作为实验对象：K14/VEGF转基因小鼠与咪喹莫特软膏涂抹法银屑病Babl/c小鼠模型，使用腹腔注射与耳朵涂抹给药两种给药途径，给予小鼠不同剂量的异甘草素，发现采用异甘草素可使得皮肤角化不全与过度现象降低、棘层变薄、炎性细胞浸润降低。qPCR、WB与ELISA检测结果发现，异甘草素能够降低两种银屑病样细胞中NF-κB与p-NF-κB表达。使用银屑病体外细胞模型HaCaT与NHEK测试异甘草素对细胞的生长抑制试验中发现，异甘草素抑制上述两种细胞具有时间与浓度依赖性。双荧光素酶报告基因系统实验结果表明，异甘草素可能具有抑制NF-κB启动子的活性，从而起到抑制NF-κB表达的作用。由上述发现，本专利技术提供的技术方案如下：进一步的，异甘草素在制备改善或治疗银屑病引起的皮肤角化不全与过度现象、棘层变厚、炎性细胞浸润的药物中的应用。进一步的，异甘草素在制备抑制NF-κB、p-NF-κB表达水平的药物中的应用。进一步的，异甘草素应用时可采用外用、口服或注射等用药途径，即相应的，可制成外用制剂，口服制剂或注射制剂使用。本专利技术所解决的第二个技术问题是，利用上述发现提供了如下两种改善或治疗银屑病的药物组合物，分别是；1)以有效量的异甘草素为主要活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的制剂。2)以有效量的异甘草素和可治疗银屑病的药物为主要活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的制剂。其中，所述可治疗银屑病的药物为甲氨蝶呤、环磷酰胺、糖皮质激素等。应用时，所述的制剂是外用制剂、注射剂或口服制剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备；采用的可接受的辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。本专利技术所解决的第三个技术问题是提供异甘草素在制备改善或治疗自身免疫疾病的药物中的应用。自身免疫疾病(autoimmunediseases)，是指机体对自身抗原发生免疫反应，从而导致机体自身组织损伤而引起的一类疾病。利用异甘草素可以抑制核转录因子κB(NF-kB)的特性，可以将异甘草素应用于已知与NF-κB有关的免疫疾病的治疗或改善，包括类风湿关节炎、动脉硬化、多发性硬化症、慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经炎、哮喘、感染性骨炎、系统性炎症反应综合征。本专利技术发现异甘草素对于两种银屑病动物模型具有良好的治疗效果，且能够降低动物血清中多种白细胞介素的水平；不同给药途径对于治疗银屑病都具有良好的治疗效果。细胞实验中，异甘草素不仅能够显著抑制两种银屑病体外模型的生长，并且通过抑制细胞中NF-κB信号通路，发挥抑制IL-6与IL-8表达的作用。而且，异甘草素对正常角质细胞与动物分泌IL-6与IL-8的能力没有抑制作用，这说明异甘草素是一种较低毒性的NF-κB抑制剂，为临床应用异甘草素改善或治疗自身免疫疾病，尤其是银屑病提供了一种全新的选择。附图说明图1A使用不同浓度的异甘草素腹腔注射给药，治疗K14/VEGF转基因小鼠银屑病模型。图1B小鼠耳朵组织石蜡包埋切片，使用HE染色观察耳朵皮肤角质层、表皮层、棘层以及真皮层细胞增生变化。图1C不同给药方式给予K14/VEGF模型ISL治疗，评价疗效。图1D使用HE染色观察耳朵皮肤角质层、表皮层、棘层以及真皮层细胞增生变化。图1EISL治疗K14/VEGF疗效具有时间依赖性。图2A使用异甘草素治疗咪喹莫特小鼠银屑病模型治疗效果观察。图2B小鼠皮肤组织石蜡包埋切片，使用HE染色观察皮肤角质层、表皮层、棘层以及真皮层细胞增生变化。图3A使用Baker评分系统分别对两种银屑本文档来自技高网...

【技术保护点】
异甘草素在制备改善或治疗银屑病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.异甘草素在制备改善或治疗银屑病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：异甘草素在制备改善或治疗银屑病引起的皮肤角化不全与过度现象、棘层变厚、炎性细胞浸润的药物中的应用。3.异甘草素在制备抑制NF-κB、p-NF-κB表达水平的药物中的应用。4.异甘草素在制备改善或治疗自身免疫疾病的药物中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述自身免疫疾病包括类风湿关节炎、动脉硬化、多发性硬化症、慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经炎、哮喘、感染性骨炎或系统性炎症反应综合征。6.根据权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨金亮，伍洋平，陈向征，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51