与B7-H3反应性的抗体、其免疫学活性片段及其用途制造技术

本发明专利技术涉及对哺乳动物，且更特别地对人B7‑H3受体具有免疫反应性的抗体及其片段，且涉及其用途，特别是在治疗癌症和炎症中的用途。因此本发明专利技术特别地涉及能够介导，且更优选地能够加强活化针对与多种人类癌症有关的癌细胞的免疫系统的人源化B7‑H3‑反应性抗体及其免疫反应性片段。

【技术实现步骤摘要】
本申请是PCT申请号为PCT/US2011/026689，专利技术名称为“与B7-H3反应性的抗体、其免疫学活性片段及其用途”的PCT申请进入中国国家阶段后申请号为201180022024.1的中国国家阶段申请的分案申请。相关申请的交叉引用：本申请要求美国专利申请序列号为61/310,692(2010年3月4日递交；待决)；61/310,695(2010年3月4日递交；待决)；61/311,057(2010年3月5日递交；待决)的优先权，这些申请中的每一个被通过引用全部并入本文。序列表的引用：依据37C.F.R.1.821etseq.，本申请包括一份或多份序列表，这些序列表在纸件和计算机可读介质中公开，且这些纸件和计算机可读的公开内容被通过引用全部并入本文。专利技术背景：专利
：本专利技术涉及对哺乳动物，且更特别地对人B7-H3受体具有免疫反应性的抗体及其片段，且涉及其用途，特别是在治疗癌症和炎症中的用途。因此本专利技术特别地涉及能够介导，且更优选地能够加强活化针对与多种人类癌症有关的癌细胞的免疫系统的人源化B7-H3-反应性抗体及其免疫反应性片段。相关技术说明肿瘤的生长和转移在很大程度上取决于其逃避宿主免疫监视并战胜宿主防御的能力。虽然大部分肿瘤表达可在不同程度上被宿主免疫系统识别的抗原，但是在许多情况下，由于效应T细胞的低效活化而引发不充分的免疫反应(Khawli,L.A.等人(2008)“Cytokine,Chemokine,andCo-StimulatoryFusionProteinsfortheImmunotherapyofSolidTumors,”Exper.Pharmacol.181:291-328)。CD4+T-淋巴细胞是大多数哺乳动物免疫反应和自身免疫反应的主要组织者(Dong,C.等人(2003)“ImmuneRegulationbyNovelCostimulatoryMolecules,”Immunolog.Res.28(1):39-48)。已发现通过抗原递呈细胞与幼稚CD4+T-淋巴细胞之间的共刺激相互作用介导CD4+辅助性T-细胞的活化。需要两种相互作用(Viglietta,V.等人(2007)“ModulatingCo-Stimulation,”Neurotherapeutics4:666-675；Korman,A.J.等人(2007)“CheckpointBlockadeinCancerImmunotherapy,”Adv.Immunol.90:297-339)。在第一种相互作用中，抗原递呈细胞必须展示结合至细胞主要组织相容性复合物，使得其可结合幼稚CD4+T-淋巴细胞的T-细胞受体(“TCR”)。在第二种相互作用中，抗原递呈细胞的配体必须结合CD4+T-淋巴细胞的CD28受体(Dong,C.等人(2003)“ImmuneRegulationbyNovelCostimulatoryMolecules,”Immunolog.Res.28(1):39-48；Lindley,P.S.等人(2009)“TheClinicalUtilityOfInhibitingCD28-MediatedCostimulation,”Immunol.Rev.229:307-321)。然后经历两种刺激信号的CD4辅助性T-细胞能够响应于细胞因子(例如白介素-2和白介素-12)以发育成Th1细胞。这些细胞产生介导对表达靶抗原的靶细胞的炎症反应的干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。还发生B-细胞活化和增殖，导致靶抗原特异性抗体的产生(Bernard,A.等人(2005)“TandBCellCooperation:ADanceofLifeandDeath,”Transplantation79:S8-S11)。TCR衔接期间，在无两种共刺激信号存在下，T细胞进入称为克隆无反应性的功能上无响应状态(Khawli,L.A.等人(2008)“Cytokine,Chemokine,andCo-StimulatoryFusionProteinsfortheImmunotherapyofSolidTumors,”Exper.Pharmacol.181:291-328)。在病理状态下，Th1细胞是多种器官特异性自身免疫疾病，例如I型糖尿病、风湿性关节炎和多发性硬化的关键参与者(Dong,C.等人(2003)“ImmuneRegulationbyNovelCostimulatoryMolecules,”Immunolog.Res.28(1):39-48)。I.B7超家族和B7-H3对CD28受体的配体的研究已促成对称为B7超家族的一组相关分子的表征(Coyle,A.J.等人(2001)“TheExpandingB7Superfamily:IncreasingComplexityInCostimulatorySignalsRegulatingTCellFunction,”NatureImmunol.2(3):203-209；Sharpe,A.H.等人(2002)“TheB7-CD28Superfamily,”NatureRev.Immunol.2:116-126；Greenwald,R.J.等人(2005)“TheB7FamilyRevisited,”Ann.Rev.Immunol.23:515-548；Collins,M.等人(2005)“TheB7FamilyOfImmune-RegulatoryLigands,”GenomeBiol.6:223.1-223.7；Loke,P.等人(2004)“EmergingMechanismsOfImmuneRegulation:TheExtendedB7FamilyAndRegulatoryTCells.”ArthritisRes.Ther.6:208-214；Korman,A.J.等人(2007)“CheckpointBlockadeinCancerImmunotherapy,”Adv.Immunol.90:297-339；Flies,D.B.等人(2007)“TheNewB7s:PlayingaPivotalRoleinTumorImmunity,”J.Immunother.30(3):251-260；Agarwal,A.等人(2008)“TheRoleOfPositiveCostimulatoryMoleculesInTransplantationAndTolerance,”Curr.Opin.OrganTransplant.13:366-372；Lenschow,D.J.等人(1996)“CD28/B7SystemofTCellCostimulation,”Ann.Rev.Immunol.14:233-258；Wang,S.等人(2004)“Co-SignalingMoleculesOfTheB7-CD28FamilyInPositiveAndNegativeRegulationOfTLymphocyteResponses,”MicrobesInfect.6:759-766)。目前存在七种已知的该家族的成员：B7.1(CD80)、B7.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双亲和再靶向试剂，所述试剂包含：(A)多肽链I，所述多肽链I包含特异性结合B7‑H3的免疫球蛋白VL表位结合结构域和特异性结合不同于B7‑H3的分子的VH表位结合结构域；和(B)多肽链II，所述多肽链II包含特异性结合B7‑H3的免疫球蛋白VH表位结合结构域，和特异性结合所述不同于B7‑H3的分子的VL表位结合结构域；其中所述多肽链I和多肽链II结合在一起以形成能够结合B7‑H3和所述不同于B7‑H3的分子的功能性表位结合结构域。

【技术特征摘要】
2010.03.04 US 61/310,695;2010.03.04 US 61/310,692;1.一种双亲和再靶向试剂，所述试剂包含：(A)多肽链I，所述多肽链I包含特异性结合B7-H3的免疫球蛋白VL表位结合结构域和特异性结合不同于B7-H3的分子的VH表位结合结构域；和(B)多肽链II，所述多肽链II包含特异性结合B7-H3的免疫球蛋白VH表位结合结构域，和特异性结合所述不同于B7-H3的分子的VL表位结合结构域；其中所述多肽链I和多肽链II结合在一起以形成能够结合B7-H3和所述不同于B7-H3的分子的功能性表位结合结构域。2.根据权利要求1所述的双亲和再靶向试剂，其中：(1)所述多肽链I包含SEQIDNO:21、SEQIDNO:23和SEQIDNO:25的氨基酸序列或所述多肽链II包含SEQIDNO:29、SEQIDNO:31和SEQIDNO:33的氨基酸序列；或(2)所述多肽链I包含SEQIDNO:5、SEQIDNO:7和SEQIDNO:9的氨基酸序列或所述多肽链II包含SEQIDNO:13、SEQIDNO:15和SEQIDNO:17的氨基酸序列；或(3)所述多肽链I包含SEQIDNO:37、SEQIDNO:39和SEQIDNO:41的氨基酸序列或所述多肽链II包含SEQIDNO:45、SEQIDNO:47和SEQIDNO:49的氨基酸序列。3.根据权利要求2所述的双亲和再靶向试剂，其中特异性结合B7-H3的所述VL表位结合结构域包含SEQIDNO:21、SEQIDNO:23和SEQIDNO:25的氨基酸序列，和特异性结合B7-H3的所述VH表位结合结构域包含SEQIDNO:29、SEQIDNO:31和SEQIDNO:33的氨基酸序列。4.根据权利要求2所述的双亲和再靶向试剂，其中特异性结合B7-H3的所述VL表位结合结构域包含SEQIDNO:5、SEQIDNO:7和SEQIDNO:9的的氨基酸序列，和特异性结合B7-H3的所述VH表位结合结构域包含SEQIDNO:13、SEQIDNO:15和SEQIDNO:17的的氨基酸序列。5.根据权利要求2所述的双亲和再靶向试剂，其中特异性结合B7-H3的所述VL表位结合结构域包含SEQIDNO:37、SEQIDNO:39和SEQIDNO:41的氨基酸序列，和特异性结合B7-H3的所述VH表位结合结构域包含SEQIDNO:45、SEQIDNO:47和SEQIDNO:49的氨基酸序列。6.根据权利要求1所述的双亲和再靶向试剂，所述双亲和再靶向试剂包含：(A)轻链可变结构域，其具有SEQIDNO:89的氨基酸序列；和(B)重链可变结构域，其具有SEQIDNO:99的氨基酸序列。7.根据权利要求1所述的双亲和再靶向试剂，其中所述试剂包含至少一部分Fc结构域。8.根据权利要求1所述的双亲和再靶向试剂，其中：(A)所述多肽链I另外包含E-卷曲结构域和所述多肽链II另外包含K-卷曲结构域；或(B)所述多肽链I另外包含K-卷曲结构域和所述多肽链II另外包含E-卷曲结构域。9.根据权利要求8所述的双亲和再靶向试剂，其中所述试剂包含至少一部分Fc结构域。10.根据权利要求1-9任一项所述的双亲和再靶向试剂，其中可被所述试剂结合的所述不同于B7-H3的分子是半抗原。11.根据权利要求10所述的双亲和再靶向试剂，其中所述半抗原是异硫氰酸荧光素。12.根据权利要求1-9任一项所述的双亲和再靶向试剂，其中可被所述试剂结合的所述不同于B7-H3的分子是T-细胞受体、T-细胞共受体或NKG2D受体。13.根据权利要求1-9任一项所述的双亲和再靶向试剂，其中可被所述试剂结合的所述不同于B7-H3的分子是肿瘤相关抗原。14.根据权利要求13所述的双亲和再靶向试剂，其中所述肿瘤相关抗原选自由以下组成的组：A33；ADAM-9；ALCAM；BAGE；β-连环蛋白；CA125；羧肽酶M；CD103；CD19；CD20；CD22；CD23；CD25；CD27；CD28；CD36；CD...

【专利技术属性】
技术研发人员：德瑞克·T·卢，菱·黄，保罗·A·摩尔，弗朗辛·志芬·陈，莱斯利·S·约翰逊，
申请(专利权)人：宏观基因有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US