本发明专利技术公开了Arg‑Leu‑Val‑Cys‑Val，公开了它的制备方法，公开了它的镇痛活性，公开了它的抗肿瘤活性，公开了它的抗血栓活性及公开了它的溶血栓活性。因而本发明专利技术公开了它在制备镇痛药物、抗肿瘤药物、抗血栓药物和溶血栓药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及Arg-Leu-Val-Cys-Val，涉及它的制备方法，涉及它的镇痛活性，涉及它的抗肿瘤活性，涉及它的抗血栓活性及涉及它的溶血栓活性。因而本专利技术涉及它在制备镇痛药物、抗肿瘤药物、抗血栓药物和溶血栓药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
专利技术抗肿瘤、抗血栓、溶血栓、抗凝血和镇痛作用寡肽是专利技术人长期关注的领域。虽然专利技术人专利技术公开过一系列具有这些活性的寡肽，但是集这些活性为一体的寡肽一直没有得到。经过近10年的序列设计和近5年的实验研究，专利技术人发现Arg-Leu-Val-Cys-Val是集镇痛作用，抗炎作用，抗肿瘤作用抗血栓作用和溶血栓作用为一体的寡肽。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供Arg-Leu-Val-Cys-Val。本专利技术的第二个内容是提供Arg-Leu-Val-Cys-Val的合成方法，该方法包括：(1)在DCC和HOBt的催化下按照标准方法制备Boc-Leu-Val-OBzl；(2)Boc-Leu-Val-OBzl在Pd/C催化下氢解转化成Boc-Leu-Val(3)在DCC和HOBt的催化下制备Boc-Cys(Bzl)-Val-OBzl；(4)Boc-Cys(Bzl)-Ser-OBzl在浓度为4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中，0℃脱Boc，转化成Cys(Bzl)-Val-OBzl(5)在DCC和HOBt的催化下制备Boc-Arg(NO2)-Leu-Val-OBzl；(6)Boc-Arg(NO2)-Leu-Val-OBzl在浓度为2N的NaOH水溶液中，0℃转化成Boc-Arg(NO2)-Leu-Val；(7)在DCC和HOBt的催化下制备Boc-Arg(NO2)-Leu-Val-Cys(Bzl)-Val-OBzl；(8)Boc-Arg(NO2)-Leu-Val-Cys(Bzl)-Val-OBzl在TFA和TFSMA中，0℃脱保护转化成Arg-Leu-Val-Cys-Val。本专利技术的第三个内容是评价Arg-Leu-Val-Cys-Val的镇痛作用。本专利技术的第四个内容是评价Arg-Leu-Val-Cys-Val的抗肿瘤作用。本专利技术的第五个内容是评价Arg-Leu-Val-Cys-Val的抗血栓作用。本专利技术的第六个内容是评价Arg-Leu-Val-Cys-Val的溶血栓作用。附图说明图1.Arg-Leu-Val-Cys-Val的合成路线.i)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，四氢呋喃(THF)；ii)浓度为4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液，0℃；iii)H2，Pd/C；iv)TFA，TFMSA，0℃。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备Boc-Leu-Val-OBzl冰浴下2.31g(10mmol)Boc-Leu溶解于10ml无水THF，加入1.36g(10mmol)HOBt，加入2.47g(12mmol)DCC与10ml无水THF的溶液，活化30分钟，加入2.07g(10mmol)Val-OBzl，用NMM调节pH＝9，反应结束后过滤除去二环己基脲(DCU)。滤液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，再次过滤DCU，滤液用NaHCO3饱和溶液洗3遍，用NaCl饱和溶液洗3遍，5％的KHSO4溶液洗3遍，NaCl饱和溶液洗3遍，5％的NaHCO3溶液萃洗3遍，NaCl饱和溶液萃洗3遍，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12小时，滤除Na2SO4，滤液减压浓缩，得到5.2g(100％)标题化合物，为黄色油状物。ESI-MS(m/e)：421[M+H]+。实施例2制备Leu-Val-OBzl冰浴下将4.20g(10mmol)Boc-Leu-Val-OBzl用10ml干燥过的乙酸乙酯溶解，搅拌10min，加入50mL氯化氢-乙酸乙酯溶液(4N)反应4h，原料点消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物加40mL干燥过的乙酸乙酯溶解，得到的溶液减压浓缩至干。残留物按该操作重复3次。残留物加无水乙醚，用塑料铲研磨，减压浓缩除去乙醚。残留物按该操作重复3次。得到3.02g(97％)标题化合物，为无色粉末。ESI+-MS(m/e)：322[M+H]+。实施例3制备Boc-Arg(NO2)-Leu-Val-OBzl按照实施例1的方法从3.19g(10mmol)Boc-Arg(NO2)和3.21g(10mmol)Leu-Val-OBzl得到3.02g(49％)标题化合物，为无色粉末。ESI+-MS(m/e)：623[M+H]+。实施例4制备Boc-Arg(NO2)-Leu-Val冰浴下将6.21g(10mmol)Boc-Arg(NO2)-Leu-Val-OBzl溶解于甲醇，搅拌10min，逐滴加入2NNaOH溶液，调节pH到13-14。保持冰浴反应4个小时，反应完全。冰浴下反应液用饱和KHSO4溶液调节pH到中性，先减压浓缩除甲醇，再用饱和KHSO4溶液调节pH到2。反应液用乙酸乙酯萃取3遍。得到的溶液用饱和NaCl溶液洗至中性，用无水Na2SO4干燥12小时，过滤，滤液减压浓缩，得到4.93g(100％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)：532[M+H]+。实施例5制备Boc-Cys(Bzl)-Val-OBzl按照实施例1的方法从3.11g(10mmol)Boc-Cys(Bzl)和2.07g(10mmol)Val-OBzl得到4.23g(95％)标题化合物，为无色油状物。ESI+-MS(m/e)：539[M+K。实施例6制备Cys(Bzl)-Val-OBzl的制备按照实施例2的方法从5.0g(10mmol)Boc-Cys(Bzl)-Val-OBzl得到3.9g(98％)标题化合物，为无色粉末。ESI+-MS(m/e)：401[M+H]+。实施例7制备Boc-Arg(NO2)-Leu-Val-Cys(Bzl)-Val-Obzl按照实施例1的方法从5.37g(10mmol)Boc-Arg(NO2)-Leu-Val和4.0g(10mmol)Cys(Bzl)-Val-OBzl得到3.67g(40％)标题化合物，为无色果冻状物。ESI+-MS(m/e)：915[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.32(d，1H)，8.15(d，1H)，7.83(m，2H)，7.32(m，10H)，7.22(m，1H)，6.95(d，1H)，5.12(s，2H)，4.67(t，1H)，4.40(t，2H)，4.22(m，2H)，3.90(m，1H)，3.75(s，2H)，3.11(s，2H)，2.72(m，1H)，2.53(m，2H)，1.98(m，2H)，1.70-1.40(m，6H)，1.37(s，9H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)，0.84(s，3H)，0.83(s，3H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。实施例8制备Arg-Leu-Val-Cys-Val冰浴下将456mg(0.5mmol)Boc-Arg(NO2)-Leu-Val-Cys(Bzl)-Val本文档来自技高网...
【技术保护点】
Arg‑Leu‑Val‑Cys‑Val。
【技术特征摘要】
1.Arg-Leu-Val-Cys-Val。2.权利要求1的Arg-Leu-Val-Cys-Val的制备方法，该方法包括：(1)在DCC和HOBt的催化下按照标准方法制备Boc-Leu-Val-OBzl；(2)Boc-Leu-Val-OBzl在Pd/C催化下氢解转化成Boc-Leu-Val；(3)在DCC和HOBt的催化下制备Boc-Bzl保护巯基的Cys-Val-OBzl；(4)Boc-Bzl保护巯基的Cys-Ser-OBzl在浓度为4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中，0℃脱Boc转化成Bzl保护巯基的Cys-Val-OBzl；(5)在DCC和HOBt的催化下制备Boc-NG-NO2-Arg-Leu-Val-OBzl；(6)Boc-NG-NO2-Arg-Leu-Val-OBzl在浓度...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，吴建辉，王玉记，宫权，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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