异丙托溴铵气雾剂制造技术

本发明专利技术涉及异丙托溴铵气雾剂。具体地说，本发明专利技术一方面涉及用于罐装气雾剂溶液的气雾剂罐，所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。本发明专利技术还涉及对异丙托溴铵气雾剂进行质量控制的方法、使用该气雾剂罐罐装的异丙托溴铵气雾剂和异丙托溴铵的气雾剂溶液。本发明专利技术呈现出如说明书所述优异技术效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制造
，涉及一种用于支气管舒张的气雾剂，特别是涉及一种以异丙托溴铵为活性成分的气雾剂，更特别地是涉及一种以异丙托溴铵为活性成分并用铝罐密封的气雾剂。
技术介绍
异丙托溴铵气雾剂，由德国勃林格殷格翰制药公司研发，商品名：规格20ug/揿，200揿/瓶。主要用于缓解慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、喘息症状；慢性阻塞性气管炎伴或不伴有肺气肿；轻到中度支气管哮喘。尤适用于因用β受体激动药产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者。异丙托溴铵(Ipratropium Bromide)，以其一水合物使用，化学名：8-azoniabicyclo[3.2.1]octane,3-(3-hydroxy-1-oxo-2-phenylpropoxy)-8-methyl-8-(1-methylethyl)-,bromide monohydrate，分子式：C20H30BrNO3·H2O，分子量430.4，其化学结构式为：德国勃林格殷格翰制药公司销售的异丙托溴铵气雾剂爱全乐，使用不锈钢罐装密封，其典型处方已公开于中国专利申请号93120173.X(CN1054282C)说明书表3中的正常浓度配方，即，该异丙托溴铵气雾剂溶液配方为：异丙托溴铵一水物0.0374％、无水乙醇15.0000％、1,1,1,2-四氟乙烷(其亦通常称为HFA-134a或HFC-134a等)84.4586％、柠檬酸一水合物0.0040％、水0.5000％。由于溶液中存在少量的水异丙托溴铵会水解形成托品酸(通常亦称为杂质C)，化学结构式为：及其对映体，其中R＝CH2-OH，R＝H，亦称为：(2RS)-3-羟基-2-苯基丙酸。该托品酸可以容易地通过紫外检测器结合液相色谱法在气雾剂溶液中检测到。在93120173.X(CN1054282C)还记载，该药剂由于与共溶剂例如乙醇或水相互作用或其它机理而化学降解或分解，这种化学降解通过加入无机酸或有机酸能降低到可接受量。然而，已经发现，使用不锈钢作为气雾剂罐装的异丙托溴铵气雾剂仍然是有必要改进的，特别是例如其中的杂质特别是降解杂质仍然是需要控制的。因此，本领域技术人员仍然期待提供一种具有优异性能例如优异稳定性的异丙托溴铵气雾剂。专利技术目的本专利技术的目的在于提供一种具有优异性能例如优异稳定性的异丙托溴铵气雾剂，例如期待这种异丙托溴铵气雾剂的杂质特别是降解杂质能够得到有效的控制。本专利技术已经出人意料地发现，通过精细的选择，本专利技术异丙托溴铵气雾剂呈现一种或多种优异的性质。本专利技术基于上述发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种用于罐装气雾剂溶液的气雾剂罐，所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.20～2.80％，锌0.075～0.125％，锰0.075～0.125％，铜0.05～0.15％，硅0.10～0.30％，铁0.30～0.50％，铬0.15～0.35％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含实施例所述本专利技术规定的重量百分数的元素组成。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.04％，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。在本专利技术中，如未特别说明，使用到的％均指重量/重量百分数。在本专利技术中，如未特别说明，使用到的异丙托溴铵试样均以是其一水合物投料，并且对其计量时均以一水合物计。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵、无水枸橼酸、无水乙醇、水和1,1,1,2-四氟乙烷。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，例如0.0350～0.0400％。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含无水枸橼酸的量小于0.004％，特别是小于0.0035％，例如其量为0.0020～0.0035％，例如其量为0.0025～0.0035％。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含无水乙醇的量小于15％，特别是小于12％，例如其量为10.0000～11.5000％，例如其量为10.0000～11.0000％。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含水的量小于1％，特别是小于0.75％，例如其量为0.4500～0.5500％，例如其量为0.4750～0.5250％。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含的抛射剂1,1,1,2-四氟乙烷是以加至100％的量加入的，通常其量在87.9～90.0％范围内，例如通常其量在88.5～89.5％范围内。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，无水枸橼酸0.0020～0.0035％，无水乙醇10.0000～11.5000％，水0.4500～0.5500％，1,1,1,2-四氟乙烷，适量，加至100％。根据本专利技术第一方面任一实施方案所述的气雾剂罐，其中所述气雾本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于罐装气雾剂溶液的气雾剂罐，所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。

【技术特征摘要】
1.用于罐装气雾剂溶液的气雾剂罐，所述的气雾剂罐的罐体材质是铝合金，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。2.根据权利要求1的气雾剂罐，其特征在于，所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.20～2.80％，锌0.075～0.125％，锰0.075～0.125％，铜0.05～0.15％，硅0.10～0.30％，铁0.30～0.50％，铬0.15～0.35％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.04％，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。3.根据权利要求1的气雾剂罐，其特征在于，所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵、无水枸橼酸、无水乙醇、水和1,1,1,2-四氟乙烷；所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，例如0.0350～0.0400％；所述气雾剂溶液中包含无水枸橼酸的量小于0.004％，特别是小于0.0035％，例如其量为0.0020～0.0035％，例如其量为0.0025～0.0035％；所述气雾剂溶液中包含无水乙醇的量小于15％，特别是小于12％，例如其量为10.0000～11.5000％，例如其量为10.0000～11.0000％；所述气雾剂溶液中包含水的量小于1％，特别是小于0.75％，例如其量为0.4500～0.5500％，例如其量为0.4750～0.5250％；所述气雾剂溶液中包含的抛射剂1,1,1,2-四氟乙烷是以加至100％的量加入的，通常其量在87.9～90.0％范围内，例如通常其量在88.5～89.5％范围内；所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，无水枸橼酸0.0020～0.0035％，无水乙醇10.0000～11.5000％，水0.4500～0.5500％，1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0350～0.0400％，无水枸橼酸0.0025～0.0035％，无水乙醇10.5000～11.0000％，水0.4750～0.5250％，1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.035％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.0000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0375％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.5000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％；或者所述气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0400％、无水枸橼酸0.0030％、无水乙醇10.0000％、水0.5000％、1,1,1,2-四氟乙烷适量加至100％。4.对异丙托溴铵气雾剂进行质量控制的方法，该方法包括测定异丙托溴铵气雾剂溶液中的杂质托品酸的步骤，具体包括如下操作：(1)以乙腈为流动相A，0.25％庚烷磺酸钠溶液(用有机酸或无机酸调节pH至3.2)为流动相B，以流动相A-流动相B(15：85)作为稀释液；取异丙托溴铵气雾剂1瓶，置冰箱冷冻约10分钟，取出，在铝盖上插入一注射针头(控制适当的释放速度，以免药物随抛射剂溢出)，待抛射剂挥尽，除去铝盖阀门，用稀释液分次将内容物洗出，合并洗液至10ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；(2)取与异丙托溴铵气雾剂相同的方法制备但未添加活性成分异丙托溴铵制得的空白气雾剂1瓶，同法配制得空白气雾剂溶液；(3)精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；(4)分别取托品酸对照品、异丙托溴铵对照品、杂质B对照品适量，用稀释液制成每1ml中分别约含1.2μg、480μg、1.2μg的混合溶液，作为系统适用性溶液；精密量取供试品溶液和系统适用性溶液各5ml，混合均匀，作为加样对照溶液；(5)照中国药典2015年版四部通则0512所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(例如，在本发明中使用Lichrospher 60RP-select B柱，其规格为C8，4×125mm，5μm)，检测波长210nm，柱温：30℃，流速：1.5ml/min；按下表进行梯度洗脱，其中前60分钟用于检测样品，后25分钟用于平衡色谱柱；精密量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，异丙托溴铵峰与杂质B峰分离度不小于1.5；(6)精密量取空白气雾剂溶液、供试品溶液、对照溶液、加样对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，异丙托溴铵峰保留时间约为22分钟，相对于异丙托溴铵峰，托品酸、杂质B的相对保留时间分别约为0.15、1.09；计算加样对照溶液色谱图中托品酸与其最近相邻杂质峰之间的分离度应符合要求例如大于1.2例如大于1.5；(7)读取供试品溶液色谱图中托品酸峰(如果存在)的峰面积，该峰面积乘以校正因子0.41后与对照溶液主峰面积比较，如果是主峰面积的0.5倍则托品酸的含量为0.25％，如果是主峰面积的1倍则托品酸的含量为0.5％，依此类推，即算得气雾剂中杂质托品酸的含量。5.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述异丙托溴铵气雾剂溶液被密封罐装在罐体材质是铝合金的气雾剂罐中，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.00～3.00％，锌0.05～0.15％，锰0.05～0.15％，铜0.05～0.20％，硅0.10～0.40％，铁0.30～0.60％，铬0.10～0.40％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；所述异丙托溴铵气雾剂溶液被密封罐装在罐体材质是铝合金的气雾剂罐中，该铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.20～2.80％，锌0.075～0.125％，锰0.075～0.125％，铜0.05～0.15％，硅0.10～0.30％，铁0.30～0.50％，铬0.15～0.35％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.53％，锌0.107％，锰0.103％，铜0.077％，硅0.224％，铁0.387％，铬0.22％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.26％，锌0.073％，锰0.078％，铜0.144％，硅0.112％，铁0.480％，铬0.34％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.81％，锌0.121％，锰0.124％，铜0.057％，硅0.286％，铁0.331％，铬0.17％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.04％，锌0.148％，锰0.151％，铜0.186％，硅0.404％，铁0.303％，铬0.13％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝；所述铝合金罐体包含以下重量百分数的元素组成：镁2.96％，锌0.051％，锰0.053％，铜0.054％，硅0.124％，铁0.383％，铬0.37％，其余不可避免的杂质元素各自<0.05％且总共<0.15％，和余量的铝。6.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵、无水枸橼酸、无水乙醇、水和1,1,1,2-四氟乙烷；所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含：异丙托溴铵0.0300～0.0400％，例如0.0350～0.0400％；所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含无水枸橼酸的量小于0.004％，特别是小于0.0035％，例如其量为0.0020～0.0035％，例如其量为0.0025～0.0035％；所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含无水乙醇的量小于15％，特别是小于12％，例如其量为10.0000～11.5000％，例如其量为10.0000～11.0000％；所述异丙托溴铵气雾剂溶液中包含水的量小于1％，特别是小于0.75％...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛智勇，吴涛，赵海英，吴连文，秦晓君，
申请(专利权)人：华润双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11