并环类回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，R1、R2、环A及环B如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂、药物组合物及在用于制备治疗和/预防细菌感染性疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
1、
本专利技术属于医药
，具体涉及一种回旋酶和拓扑异构酶IV双重抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体；本专利技术还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂、药物组合物及在用于制备治疗和/或预防细菌感染性疾病的药物中的用途。2、
技术介绍
随着抗生素的大量应用，特别是无指征用药、不恰当地选择备用抗菌药、过度治疗及频繁更换抗生素，导致细菌对药物的耐药频率越来越高。尤其是一些特定细菌菌株，如：肺炎链球菌，结核分枝杆菌和肠球菌属的出现，使得各类临床广泛应用的抗生素均不同程度的失效，因此，研发新型非耐药性抗生素，满足市场需求成为迫切需要解决的问题。为降低细菌耐药率，研发新靶点抗菌药成为解决该问题的重要途径之一。Tari LW(2012)报道，选择作用于双靶点的化合物可以有效避免由于单一靶点突变引发的细菌耐药性的出现。其中，DNA回旋酶和拓扑异构酶IV吸引了众多的关注，针对该靶点抑制剂的研发存在以下几个基础：(1)该两种酶与细菌DNA的复制、转录、修复和重组等重要事件密切相关，为细菌生长分裂所必需；(2)该两种酶存在结构上和功能上具有相似性，二者之一被抑制即可抑制细菌的生长或导致细菌的死亡；(3)细菌的DNA回旋酶和拓扑异构酶IV在结构上与真核细胞的拓扑异构酶存在明显差异，不会对真核细胞产生毒性，药物的选择性高，安全性好。因此，研发以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV靶点的抗生素具有较好的可行性及重要的医学价值。细菌DNA回旋酶是由两个GyrA亚基和两个GyrB亚基组成的四聚体，DNA回旋酶能使DNA负超螺旋化的同时消除正超螺旋，其中，A亚基介导染色体DNA的断裂与重接，B亚基参与ATP的结合和水解。拓扑异构酶IV是由两个ParC亚基和两个ParE亚基组成的四聚体结构，其中，ParC亚基在结构与功能上与GyrA亚基相似，而ParE亚基与GyrB亚基在结构和功能上类似。目前，针对DNA回旋酶或拓扑异构酶的抑制剂主要有两类：一种是喹诺酮类化合物，一种是香豆素类化合物。其中，喹诺酮类抗生素对革兰阴性菌的作用靶点主要是DNA回旋酶，而对革兰阳性细菌的作用主要是拓扑异构酶IV，而非是双靶点药物。喹诺酮类化合物对于DNA回旋酶靶点主要作用于GyrA亚基，对于拓扑异构酶主要作用于ParC亚基，然而目前已有大量文献报道，GyrA亚基和ParC亚基的突变引发了喹诺酮类抗生素的耐药性，而
关于GyrB亚基和PaerE亚基的突变则鲜有报道，因此对于喹诺酮类抗生素的临床应用受到一定程度的限制。香豆素类化合物，如新生霉素，氯新生霉素和香豆霉素，其作用靶点主要是DNA回旋酶，此类化合物存在溶解性差、对于细菌外膜的穿透性差等问题，所以并未获得广泛的临床应用。本专利技术的化合物，其作用靶点是DNA回旋酶的GyrB亚基和拓扑异构酶IV的ParE亚基。由于GyrB亚基与ParE亚基结构功能类似，均是介导ATP的结合和水解，所以，存在同时作用于这两个靶点的理论基础。除此之外，同时作用于这两个靶点，可以有效降低由于单一靶点突变所导致的细菌耐药性。综上所述，同时靶向GyrB和ParE亚基的化合物对于治疗多种耐药细菌感染，尤其是院内感染，都极为有效，且可以有效降低靶点相关的耐药性。因此，本专利技术对于新型抗菌药的研发具有重要的意义。3、
技术实现思路
本专利技术提供了一种作为回旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂有用的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，具体方案如下：方案1，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：其中，X选自NH，O或S；R1选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺酰基；R2选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺酰基；环A选自任选被一个或多个Q1取代的如下基团：(1)苯基，(2)4～8元环烷基，或(3)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的4～8元杂环基，或(4)5～6元杂芳基；每个Q1独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，5～6元环烷基或5～6元杂环基；环B选自任选被一个或多个Q2取代的如下基团：(1)3～8元环烷基，(2)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的3～8元杂环基；或(3)5～6元杂芳基；每个Q2独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或羟基C1-6烷氧基。方案2，方案1所述化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：R1选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或甲基磺酰基；R2选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或甲基磺酰基；环A选自任选被1～3个Q1取代的如下基团：(1)4～8元环烷基，或(2)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的4～8元杂环基；每个Q1独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或羟基C1-4烷氧基；环B选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：(1)4～8元环烷基，或(2)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的4～8元杂环基；每个Q2独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或羟基C1-4烷氧基。方案3，方案2所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：环B选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：(1)5～6元环烷基，或(2)具有1～2个独立的选自氮、氧、硫杂原子的5～6元杂环基；每个Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或甲基磺酰基。方案4，方案3所述的化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体：4、如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：环B选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：(1)5～6元环烷基，或(2)具有1～2个独立的选自氮、氧、硫杂原子的5～6元饱和杂环基；Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或甲基磺酰基。方案5，方案3所述的化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体：环B选自任选被1～2个Q2取代的如下本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：其中，X选自NH，O或S；R1选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，卤代C1‑6烷氧基，或C1‑6烷基磺酰基；R2选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，卤代C1‑6烷氧基，或C1‑6烷基磺酰基；环A选自任选被一个或多个Q1取代的如下基团：(1)苯基，(2)4～8元环烷基，(3)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的4～8元杂环基，或(4)5～6元杂芳基；每个Q1独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，C1‑6烷基氨基，(C1‑6烷基)2氨基，C1‑6烷基羰基氨基，C1‑6烷基氨基羰基，C1‑6烷基磺酰基，C1‑6烷氧基，卤代C1‑6烷氧基，羟基C1‑6烷氧基，5～6元环烷基或5～6元杂环基；环B选自任选被一个或多个Q2取代的如下基团：(1)3～8元环烷基，(2)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的3～8元杂环基，或(3)5～6元杂芳基；每个Q2独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，C1‑6烷基氨基，(C1‑6烷基)2氨基，C1‑6烷基羰基氨基，C1‑6烷基氨基羰基，C1‑6烷基磺酰基，C1‑6烷氧基，卤代C1‑6烷氧基，或羟基C1‑6烷氧基。...

【技术特征摘要】
2015.02.13 CN 20151008089631.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：其中，X选自NH，O或S；R1选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺酰基；R2选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺酰基；环A选自任选被一个或多个Q1取代的如下基团：(1)苯基，(2)4～8元环烷基，(3)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的4～8元杂环基，或(4)5～6元杂芳基；每个Q1独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，5～6元环烷基或5～6元杂环基；环B选自任选被一个或多个Q2取代的如下基团：(1)3～8元环烷基，(2)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的3～8元杂环基，或(3)5～6元杂芳基；每个Q2独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤
\t代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或羟基C1-6烷氧基。2.如权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：R1选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或甲基磺酰基；R2选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或甲基磺酰基；环A选自任选被1～3个Q1取代的如下基团：(1)4～8元环烷基，或(2)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的4～8元杂环基；每个Q1独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或羟基C1-4烷氧基；环B选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：(1)4～8元环烷基，或(2)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的4～8元杂环基；每个Q2独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或羟基C1-4烷氧基。3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：环B选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：(1)5～6元环烷基，或(2)具有1～2个独立的选自氮、氧、硫杂原子的5～6元杂环基；每个Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或甲基磺酰基。4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：环B选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：(1)5～6元环烷基，或(2)具有1～2个独立的选自氮、氧、硫杂原子的5～6元饱和杂环基；Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或甲基磺酰基。5.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体：环B选自任选被1～2个Q2取代的如下基团：环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氧环己烷基、1,4-氧硫环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、1,3-氧硫杂环戊基、3,4-二氢-2H-吡咯基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基、2,3,4,5-四氢吡啶基；每个Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基。6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：环B选自任选被1～2个Q2取代的如下基团：环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基，3,4-二氢-2H-吡咯基，或2,3,4,5-四氢吡啶基，所述Q2选自氟。...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37