本发明专利技术总体上涉及生物技术和医学领域。本发明专利技术提供了一种用于自身免疫性大疱病(autoimmune bullous diseases，AMDB)治疗的试剂、药物组合物和试剂盒。更具体地，本发明专利技术涉及一种用于治疗AMDB的可溶性Fcγ受体的用途，以及一种包含所述受体的药物组合物和试剂盒。本发明专利技术进一步涉及一种AMDB的治疗方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及生物技术和医学领域。本专利技术提供了一种用于自身免疫性大疱病(autoimmune bullous diseases，AMDB)治疗的试剂、药物组合物和试剂盒。更具体地，本专利技术涉及一种用于治疗AMDB的可溶性Fcγ受体的用途，以及一种包含所述受体的药物组合物和试剂盒。本专利技术进一步涉及一种AMDB的治疗方法。
技术介绍
皮肤，常被称为人体最大的器官，就像一个防水又绝缘的盾牌，能保护机体免受极端温度、有害阳光、有害化学物质和病原体的伤害。皮肤帮助调节机体温度和蒸发，并且其是一个靠神经来感知和传递外界刺激的巨大传感器。皮肤由两个主要的层组成。最外面的一层是表皮，主要由高度组织化的角质形成细胞组成。复杂的细胞连接(桥粒)使角质形成细胞相互连接，其分泌角蛋白和脂质从而形成能为皮肤提供机械强度的细胞外基质。表皮与其下被称为真皮的较深皮肤层粘合，真皮由结缔组织组成，并通过由胶原纤维、微纤维和弹性纤维、嵌入式蛋白聚糖组成的细胞外基质为皮肤提供抗张强度和弹性。表皮和真皮被一个称为基底膜的薄层分开。真皮表皮连接处(dermal-epidermal junction，DEJ)是连接皮肤表皮层和真皮层的组织区域。自身免疫性大疱病(AMDB)是一类主要影响皮肤和黏膜的皮肤病症。在AMDB中，宿主的免疫系统破坏皮肤中基底膜的细胞间粘附分子或组分以及黏膜表面，通常导致水疱形成。由于完整的皮肤对保护机体免受脱水和感染的伤害是至关重要的，因此，AMDB通常与高发病率相关，并可能危及生命。AMDB可细分为四大类。表皮内水疱疾病(“天疱疮类”)的特征在于细胞间连接诸如桥粒的丧失，免疫反应物于角质形成细胞的细胞间连接处的沉积，以及由细胞与细胞间不良粘连(dysadhesion)所导致的表皮内水疱的形成。典型的表皮内自身免疫性水疱疾病包括寻常型天疱疮(pemphigusvulgaris，PV)和落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus，PF)。这些疾病的其余类型的特征在于由细胞与基质间不良粘连(dysadhesion)所导致的表皮下水疱的形成，以及自体抗体于真皮表皮连接处(DEJ)的沉积。“类天疱疮类”包括大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)、粘膜类天疱疮(mucousmembrane pemphigoid，MMP)、妊娠性类天疱疮、粘膜类天疱疮和线状IgA疾病。类天疱疮扁平苔藓有时被认为是BP的一个罕见变种。另外两类包括获得性大疱表皮松解症(epidermolysis bullosa acquisita，EBA)、疱疹样皮炎(Mihai和Sitaru,2007)。大疱性系统性红斑狼疮(Bullous systemic lupuserythematosus，BSLE)是发生在系统性红斑狼疮患者中的一种全身性表皮下水疱疾病。在AMDB中，皮肤中结构元件的破坏所导致的典型水疱形成主要归因于自体反应性抗体。此外，补体系统和自体反应性T细胞被认为参与了AMDB的发病机制(Liu和Rubinstein(2008))。大多AMDB与组织结合型和循环型IgG类自体反应性抗体有关，IgG类自体反应性抗体通常通过其Fc部分与先天免疫系统(如补体系统和炎性细胞)的因子相互作用，并触发最终导致组织损坏的下游级联信号通路(Sitaru等人，2007)。Fcγ受体(Fcgamma receptor，FcγR)在介导AMDB中自体反应性IgG抗体的效应子功能中起重要作用。FcγR属于Fc受体家族(FcR)，对人类机体对抗感染而言至关重要。一般而言，需要对激活型FcγR和抑制型FcγR加以区分。在人体的三种主要FcγR中，FcγRI可结合单体IgG，而FcγRII和FcγRIII与由抗体和抗原组成的多价免疫复合物(immune complex，IC)结合(Takai(2002))。根据所表达的FcR类型及相关的蛋白质，由FcγR触发的效应子功能包括：病原体内吞和随后的中和及抗原呈递、抗体依赖性细胞毒作用(antibody-dependentcellular cytotoxity，ADCC)、介质的分泌或对抗体产生的调节(Fridman等
人，(1992),van de Winkel和Capel(1993))。治疗成功的不可预测性的一个实例是利妥昔单抗(Rituximab)。该抗体识别仅在B细胞中表达的CD20抗原。利妥昔单抗与靶标结合后，在免疫系统的帮助下介导杀伤B细胞。利妥昔单抗已开发用于B细胞淋巴瘤的治疗，但是自那以后，还用于治疗那些涉及已知能产生致病性自体抗体的B细胞的自身免疫性疾病。由于ITP、SLE或ANCA相关性血管炎的自体抗体水平相当高，因此熟悉自身免疫性疾病治疗的医生肯定会认为用利妥昔单抗可以治疗这些疾病。然而，在两项临床研究中，并未发现以高水平自体抗体为特征的SLE的治疗成功(Coca和Sanz(2009))。类似地，在ANCA相关性血管炎中，仅三分之二的患者对利妥昔单抗治疗充分响应(Stone(2010))，而60％的ITP患者无响应(Patel(2010))。另一方面，利妥昔单抗显现出对多发性硬化症(Hauser(2008))和I型糖尿病(Pescowitz(2009))有效，但是相当高水平的自体抗体并不在这两种疾病中占主导地位。迄今为止，常规的AMDB治疗一般由常常采用高剂量的免疫抑制剂和抗炎剂以及治疗皮肤病损组成。不幸的是，用于治疗这种疾病的许多药物都具有严重的副作用，并且必须密切监控患者的感染、肾和肝功能异常、电解质紊乱、高血压、糖尿病、贫血和胃肠道出血(Mutasim(2007))。因此，本专利技术所要解决的技术问题可视为提供了一种治疗AMDB的替代性手段或方法。专利技术概述本专利技术的专利技术人意外地发现，可溶性Fcγ受体(sFcγR)降低了疾病的严重程度和AMDB小鼠模型体内循环的自体反应性抗体。此外，在自体抗体治疗的皮肤移植中，sFcγR显著地降低了中性粒细胞中IgG诱导型ROS的释放，并减少真皮表皮分离，而真皮表皮分离被认为在引起典型起疱中起重要作用。因此，基于本专利技术的专利技术人提供的结果，如所附实施例中所示及附图中所图示说明，sFcγR作为用于多种自身免疫性大疱病治疗的试剂具有相当大的潜力。考虑到AMDB发生和发展中涉及的不同事件十分复杂，以及在采用
sFcγR治疗自身免疫性疾病的不同研究中报道的其所产生的作用部分不一致，因此无法预见或并未清楚地预见sFcγR治疗AMDB的治疗潜力。事实上，虽然临床前和临床试验显示sFcγR治疗有益于ITP、SLE、MS的治疗，但是不能断定其同样有益于其它自身免疫性疾病的治疗。更确切地说，每种自身免疫性疾病都有其自身的特性且各不相同，因此，它们不具有可比性，并且不能得出这样的结论，即对一种涉及组织沉积型免疫复合物(IC)的自身免疫性疾病的成功治疗也可能有益于另一种涉及IC的自身免疫性疾病。事实上，涉及IC并不意味着IC是自身免疫性疾病的唯一致病因子，还有许多其它因素，因此，目前还未找到涉及IC的自身免疫性疾病的共同致病因子。事实上，自身免疫性疾病(如涉及IC的疾病)具有的唯一共同特点就是免疫系统对抗机体自身结构。为了抑制IC的激活，本文档来自技高网...
【技术保护点】
在受试者自身免疫性大疱病的治疗方法中所采用的可溶性Fcγ受体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在受试者自身免疫性大疱病的治疗方法中所采用的可溶性Fcγ受体。2.根据权利要求1所述的所采用的可溶性Fcγ受体，其中所述受体为FcγRIIB、FcγRIIA、FcγRIIIA或FcγRIIIB。3.根据权利要求1或2所述的所采用的可溶性Fcγ受体，其中所述受体为FcγRIIB。4.根据前述权利要求中任一项所述的所采用的可溶性Fcγ受体，其中所述受体包含选自SEQ ID No:1、SEQ ID No:3、SEQ ID No:5、SEQ IDNo:7、SEQ ID No:9、SEQ ID No.11的氨基酸序列。5.根据前述权利要求中任一项所述的所采用的可溶性Fcγ受体，其中所述受体包含SEQ ID No:1或SEQ ID No:11所示的氨基酸序列。6.根据权利要求5所述的所采用的可溶性Fcγ受体，其中所述受体以约0.1至约1.0mg/ml的剂量施用。7.根据前述权利要求中任一项所述的所采用的可溶性Fcγ受体，其中所述受试者为哺乳动物，优选为人。8.根据前述权利要求中任一项所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·路德维格，P·松德尔曼，D·特米尔，
申请(专利权)人：苏伯利莫尔公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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