用于预防或治疗血脂异常的化合物和包含这类化合物的组合物制造技术

本发明专利技术涉及医学领域。更具体来说，本发明专利技术涉及化合物在预防和/或治疗对象中的血脂异常中的用途，所述血脂异常通常与脂肪酸、尤其是饱和长链脂肪酸和/或固醇在生物膜中、包括在非脂肪细胞的生物膜中的过量存在相关联。本发明专利技术还涉及包含这类化合物的组合物、特别是药物组合物和食品增补剂或补充剂，以及所述组合物在预防和/或治疗血脂异常中的用途。本发明专利技术的化合物和组合物尤其可以被有利地用于预防和/或治疗选自代谢综合征和/或代谢综合征特有的症状或异常的病理状态，优选被用于预防或治疗2型糖尿病或脂肪肝。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医学领域。更具体来说，本专利技术涉及化合物在预防和/或治疗对象中的血脂异常中的用途，无论所述血脂异常是食物来源的还是与细胞缺氧相关的，所述血脂异常通常与脂肪酸、尤其是饱和长链脂肪酸和/或固醇在生物膜中、包括在非脂肪细胞的生物膜中的过量存在相关联。本专利技术还涉及包含这类化合物的组合物、特别是药物组合物和食品增补剂或补充剂，以及所述组合物在预防和/或治疗血脂异常中的用途。本专利技术的化合物和组合物尤其可以被有利地用于预防和/或治疗选自代谢综合征和/或代谢综合征特有的症状或异常的病理状态，优选被用于预防和/或治疗2型糖尿病(T2DM)或脂肪肝。
技术介绍
胰岛素抗性、胰岛素缺乏、高血糖症、高胆固醇血症、特别是以低HDL胆固醇浓度为特征的高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、心力衰竭和脂肪肝属于代谢综合征特有的症状或异常。代谢综合征(在不存在治疗的情况下)被具体并典型地定义为出现下述5种异常中的至少3种：腹部肥胖，高甘油三酯血症(TG≥约1.7mM)，低HDL胆固醇浓度(对男性来说HDLc<约1mM，对女性来说<约1.3mM)，高血压(BP≥约130/85mmHg)和禁食血糖≥约5.5mM(参见“Syndromemétaboliqueetdiabètechezl’homme.Compositionlipidiqueetoxidationdeslipoprotéinesdebassedensité(DL)plasmatiquesenrelationavecl’activationdesplaquettessanguine”-RomainColas的论文稿件-2010年12月10日答辩)。血脂异常参与代谢综合征的发生，这已经知道几十年了。血脂异常通常被定义为脂类、通常为游离或非酯化脂肪酸、固醇(例如胆固醇)、甘油三酯或磷脂的异常高或低的血液浓度。大多数血脂异常表现为这些要素的水平提高，降低要罕见得多。非酯化脂肪酸(NEFA)或游离脂肪酸(FFA)是生物体的重要能量组分。它们由双键数目和构成烃链的碳原子数目不同的脂肪酸的复杂混合物构成。内源起源的这些脂肪酸通过细胞质内的生物合成来形成，并在脂肪组织和肝脏中以乙酰CoA的形式用于甘油三酯的合成，或者被细胞氧化。它们也进入构成生物膜的结构性脂类例如磷脂和鞘脂的组成。在细胞质中发现了占NEFA的85％的主要4种脂肪酸：油酸，棕榈酸，亚油酸和硬脂酸。大多数NEFA结合于白蛋白。它们来自于脂肪组织的甘油三酯，所述甘油三酯在禁食期间，在组织和血液中的脂蛋白脂肪酶的作用下被水解成甘油和脂肪酸。它们的浓度随着年龄、食物摄入和体育锻炼而以大比例变化。一般来说，在餐后时间段，它们的释放被抑制。固醇是具有甾烷核的脂类，所述甾烷核的3位碳带有羟基。固醇被视为甾类化合物的一个亚类。胆固醇，最常见和广泛的固醇之一，对细胞功能来说是至关重要的，并且是维生素和脂溶性甾类激素的前体。通常，血液中异常高的脂类浓度对应于生物膜中异常高的脂类浓度(“细胞性血脂异常”)。例如，血液中异常高的饱和游离脂肪酸(NEFA)浓度对应于生物膜的磷脂中异常高的饱和酯化脂肪酸(EFA)浓度。这些脂类总是与特定蛋白质相结合存在，以便形成脂蛋白。血脂异常起因于脂类动态平衡的调节障碍。已确立，过度富含动物脂肪的饮食尤其导致饱和脂肪酸(SFA)在生物膜中的积累(脂中毒)，并且这在细胞水平上引起膜的可塑性的整体破坏，然后引起细胞的代谢失活，并从长远来看引起细胞凋亡(图1)。迄今为止，已知只有不饱和脂肪酸(UFA)、特别是油酸(橄榄油)能够反击与SFA积累相关的毒性的有害效果(Cunha等，2008；Diakogiannaki等，2008；Katsoulieris等，2009；Pineau等，2009；Stein等，1997；Wei等，2006；Deguil等，2011)。然而，它们作为功能食品和/或药物的用途遇到两个主要限制。首先，UFA具有本质上预防性特性，因此在治疗已确立的脂中毒、即造成所有膜机制的破坏(可以在蛋白质分泌途径的每一步中检测到)的脂中毒的背景中重要性有限。事实上，UFA通过在摄入食物时与SFA在膜磷脂(PL)的合成中直接竞争而起作用。第二，对于不能转化(缓冲)过量游离脂肪酸、尤其是UFA并在之后将其储存在中性脂类、通常为甘油三酯(TG)和/或酯化的固醇中的细胞来说，显示出UFA毒性。对于例如由于不存在4个乙酰基转移酶Lro1p、Dga1p、Are1p和Are2p而在其中观察到中性脂类合成的调节障碍的酵母菌株来说，情况正是如此。当将这种突变菌株暴露于外源UFA源时，脂类调节障碍表现为细胞内膜的大量增生，并最终表现为通过不依赖于未折叠蛋白质响应(UPR；参见下文)的过程而出现的细胞死亡(Kohlwein&Petschnigg,2007；Petschnigg等，2011)。有趣的是，在哺乳动物细胞中可以观察到一致的现象(Listenberger等，2003)。这解释了为何不饱和脂肪酸在脂中毒条件下，在细胞将不饱和脂肪酸作为中性脂类储存的能力被超过这样一种状态(所谓的“代谢失活的”脂中毒的细胞)之前变得对所述细胞有毒，或者在正常条件下对具有非常弱的合成TG的能力的细胞例如胰腺非β细胞变得有毒(CnopM等，2001)。因此，在人类中，除了脂肪细胞(单独地能够合成并储存中性脂类)之外的所有细胞类型都可能被脂中毒光顾。尤其是，已知与SFA积累相关联的破坏导致负责胰岛素合成的胰腺β–细胞(Butler等，2003)或肝细胞(Egnatchik等，2014)的凋亡。在2型糖尿病(T2DM)的情形中，SFA积累的影响出现在各种不同器官中，并且尤其表现为胰腺中的胰岛素缺乏(与上面描述的胰腺β–细胞凋亡相关)，但是也表现为肝脏和肌肉中的胰岛素抗性。目前，据估计全世界有3亿8千2百万糖尿病个体。尽管几十年前就已确立脂类动态平衡调节障碍的参与，但大多数当前疗法聚焦于胰岛素分泌水平或血糖水平。具体来说，几种分子被用于治疗2型糖尿病。对每位患者测试这些分子，然后如果它们被证明无效，依次用新的分子(根据它们对体重的影响和其他潜在副作用)代替。按照法国药物安全管理局(Frenchdrugsafetyagency)AFSSAPS2006年的推荐，首先和首要地使用甲福明(一种双胍)以便降低胰岛素抗性而不引起低血糖症。其次，可以使用胰岛素分泌药剂例如基于磺胺的降血糖药或美格替奈类药物。此外，自从2008年起，DPP–4抑制剂(gliptins)和其他GLP–1<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗对象中的血脂异常的化合物，所述血脂异常与脂肪酸、尤其是饱和长链脂肪酸和/或固醇在生物膜、包括在非脂肪细胞的生物膜中的过量存在相关联，所述化合物包含具有至少一个羟基基团的极性头部，所述极性头部上接枝有包含16至24个之间的碳原子并具有1至6个处于顺式构型的不饱和键的单个不饱和脂肪酸，其特征在于所述化合物i)不允许在被治疗细胞的膜中产生双不饱和磷脂，ii)对于被治疗细胞来说不构成油酸的来源，并且优选地iii)不诱导细胞内钙动员和/或不被脂肪酶降解。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.08 FR 13/023341.一种用于预防或治疗对象中的血脂异常的化合物，所述血脂异常与脂肪酸、尤其是
饱和长链脂肪酸和/或固醇在生物膜、包括在非脂肪细胞的生物膜中的过量存在相关联，所
述化合物包含具有至少一个羟基基团的极性头部，所述极性头部上接枝有包含16至24个之
间的碳原子并具有1至6个处于顺式构型的不饱和键的单个不饱和脂肪酸，其特征在于所述
化合物i)不允许在被治疗细胞的膜中产生双不饱和磷脂，ii)对于被治疗细胞来说不构成
油酸的来源，并且优选地iii)不诱导细胞内钙动员和/或不被脂肪酶降解。
2.权利要求1的化合物，其特征在于血脂异常通过降低或抑制非脂肪细胞的质膜和/或
其细胞器膜的流动性，在所述非脂肪细胞的功能障碍或凋亡的源头处造成非脂肪细胞的中
毒(脂中毒)。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于它对不能合成中性脂类、通常为甘油三酯和/或
酯化的固醇的细胞、尤其是肾脏、肝脏、胰腺、心脏和肌肉细胞无毒。
4.权利要求1至3任一项的化合物，其特征在于所述极性头部是式(I)的结构：
其中：
-A是氧原子或NR1基团，其中R1＝H或任选用OH取代的C1–C6烷基，优选地A是氧原子，
-n＝2或3，优选地n＝2，并且
-R是任何化学基团，并且在不同(...

【专利技术属性】
技术研发人员：米罗斯拉娃·什潘诺娃，蒂里·费雷拉，罗曼·克莱芒，沙林尼·达耶尔，诺埃尔·摩根，
申请(专利权)人：法国国家科学研究中心，普瓦捷大学，埃克塞特大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR