具有包含有益药剂的涂层的微小突出物阵列制造技术

本发明专利技术提供了一种装置，该装置包括多个角质层刺穿微小突出物，以及设置在这些微小突出物上的固态涂层，其中，该固态涂层包括至少一种有益药剂和生物相容载体。该装置施加到活体动物的皮肤（例如，人类），使得这些微小突出物刺穿角质层，且输送有效剂量的试剂到该动物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及给药和增强试剂穿过皮肤的经皮输送。更具体的，本专利技术涉及一种药品输送系统，用于使用皮肤刺穿微小突出物来通过角质层使用生物活性剂，这些微小突出物具有设置其上的基本干燥的涂层，其中在该涂层中包含有益药剂。这些微小突出物只刺穿皮肤很浅的深度，最好浅得未到达具有血液的毛细管。当这些微小突出物刺穿病人皮肤的最外层，且将包含在涂层中的活性剂释放到病人的皮肤组织中时，完成了试剂的输送。
技术介绍
药品最通常是通过口服或者注射来使用的。不幸的是，由于很多药物不能被吸收或者在进入血流之前被破坏了，从而不具有所期望的活性，所以当口服用药时，这些药物完全无效或者极大地降低了效果。与口服输送相比，经皮输送避免了消化道的恶劣环境、绕过了肠胃的药物代谢、降低了首过效应，以及避免了由于消化酶和肝酶可能产生的失活。相反，在经皮用药时，药物不受消化道的影响。另一方面，药物直接注射入血流同时保证在用药中药物没有改变是困难的、不方便的、痛苦的以及不舒服的过程，有时会导致病人的依从性差。在小孩子接种疫苗中，当疫苗必须以一系列注射来在肌肉内输送时，上述情况尤其真实。因此，总体而言，经皮输送提供了一种给药的方法，否则就需要通过皮下注射或者静脉注射给药。这里使用的名词“经皮”意味着试剂(例如，诸如药品之类的治疗试剂)输送进入皮肤或者穿过皮肤，以实现局部治疗或者全身治疗。经皮试剂输送包括通被动扩散输送，也包括通过其它包括电(例如，离子电渗)和超声(例如，超声促渗)的外部能源来输送。当药物穿过角质层和表皮扩散时，通过完整的角质层的扩散率通常是限制步骤。很多化合物要求的输送速度要比通过简单的被动经皮扩散所能获得的输送速度高。与注射相比，经皮试剂输送消除了相关的疼痛，且减少了感染的可能性。理论上，因为蛋白质容易受肠胃降解的影响，显示较弱的肠胃吸收，所以用药的经皮通道在输送很多治疗性蛋白质中是有优势的。此外，经皮装置对于病人来说比注射更容易接受。然而，由于医学上有用的多肽和蛋白质的分子的大尺寸/大分子量，所以它们经皮流量通常不足以到达治疗效果。通常输送率或者流量不足以产生所期望的效果，或者试剂在到达目标区域例如病人的血流前就降解了。被动经皮药品输送系统通常依赖于被动扩散给药，而主动经皮药品输送系统依赖于外部能源(例如，电)来输送药品。被动经皮药品输送系统较普遍。被动经皮系统有一个适于皮肤接触的包含高浓度药品的药品容器，其中药品通过皮肤扩散进入病人的人体组织或者血流。经皮药品流量依赖于皮肤的状态、药品分子的尺寸和物理/化学特性，以及跨皮肤的浓度梯度。由于皮肤对很多药品的渗透性低，经皮输送的应用受到限制。这种低渗透性主要是由于角质层。(最外层皮肤层)，其包括由双层脂质包围的充满角蛋白纤维的扁平的死细胞(角化细胞)。双层脂质的高度有序结构给予了角质层相对不可渗透的特性。增加被动经皮扩散药品流量的一个通用的方法包括使用皮肤渗透增强器来预处理皮肤，或者与药品协同输送。当渗透增强器施加到人体表面，药品通过表面输送时，该渗透增强器增强了药品流量。然而，在提高经皮蛋白质的输送中，至少对于较大的蛋白质，由于它们的尺寸使这些方法的有效性受到了限制。主动输送系统使用外部能源来协助通过角质层的药品流量。经皮药品输送的这样一种改进被称为“电输送”，该机理使用电位，其导致电流的应用，以帮助试剂通过诸如皮肤之类的人体表面的输送。其它主动输送系统使用超声(超声促渗法)或者热来作为外部能源。也进行了很多尝试来机械性穿透或刺破皮肤最外层，从而产生进入皮肤的通路，以便提高经皮输送的试剂量。早期的接种疫苗的装置，即所说的划痕机通常具有多个尖头或者针，这些尖头或者针施加到皮肤上，以在应用的区域划痕或者制造小切口。疫苗总的施加到皮肤，诸如在授权给Rabenau的美国专利第No.5,847,726号中所述，或者疫苗作为弄湿的液体应用到划痕机的尖头，如在授权给Galy的美国专利第No.4,453,926号中；或者在授权给Charcornac的美国专利第No.4,109,655号中，或者在授权给Kravitz的美国专利第No.3,136,314号中显示和描述。已经建议将划痕机用于皮内小量疫苗输送，因为只有很少量的疫苗需要被输送进入皮肤，以有效地使病人免疫。此外，由于最少数量的疫苗可以获得和过量疫苗一样满意的免疫作用，因此输送的疫苗数量不是特别苛刻。然而，在使用划痕机来输送药品中的一个严重的劣势是在确定经皮药品流量和确定结果输送了的剂量中的问题，因为其不能确定是否输送了最小量的药品。例如，在很多例子中，设置在皮下接种疫苗装置的皮肤刺穿尖头上的试剂在皮肤刺穿期间离开这些尖头。此外，很多有益药剂在涂覆到尖头或者其它皮肤刺穿微小突出物以后，没有好的粘附特性，使得有益药剂容易从微小突出物表面去除。例如，在使用期间，有益药剂的一部分可能从微小突出物去除，且没有输送给病人，导致了病人可能没有接收到所需的或者所要求的全部剂量的情况。此外，由于皮肤的弹性、反弹和变形特性，使得皮肤偏转和抵制穿孔，微小的刺穿元件通常不均匀地刺穿皮肤和/或皮肤刚一刺穿就擦去试剂的液体涂层。另外，由于皮肤的自恢复性能，在刺穿元件从角质层移除以后，在皮肤中的刺孔或者狭缝趋向于愈合。这样，皮肤刚一刺穿就移除涂覆微小刺穿元件的活性剂。此外，由刺穿元件形成的微小狭缝在装置移除以后很快愈合，这样，限制了试剂通过由刺穿元件产生的通道，且又限制了这样的装置的经皮流量。使用微小皮肤刺穿元件来提高经皮药品输送的其它装置在欧洲专利0407063A1；授权给Godshall等的美国专利第No.5,879,326号；授权给Ganderton等的美国专利第No.3,814,097号；授权给Gross等的美国专利第No.5,276,544号；授权给Gross等的美国专利第No.5,279,544号；授权给Lee等的美国专利第No.5,250,023号；授权给Gerstel等的美国专利第No.3,964,482号；授权给Kravitz等的美国专利重新发行的第No.25,637号；以及PCT公开物第No.WO96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO97/48442、WO98/00193、WO99/64580、WO98/28037、WO98/29298以及WO98/29365中公开；它们所有的作为参考整体地在此引用。这些装置使用不同形状和尺寸的刺穿元件来刺穿皮肤的最外层(即，角质层)。在这些参考中公开的刺穿元件通常从诸如薄片或者薄板之类的薄的变平元件垂直延伸。在这些装置的某些中的刺穿元件特别小，有些只具有大约25-400微米的尺寸(即，微刀片的长度和宽度)，微刀片的厚度只大约为5-30微米。这些微小刺穿/切割元件在角质层形成相应的小的微小狭缝，从而提高经皮试剂的输送。通常，这些系统包括用于保持药品的容器，也包括从容器通过角质层输送药品的输送系统，诸如通过装置本身的中空尖头。这样的装置的一个例子在WO93/17754中公开，该装置具有液体药品容器。该容器必须被加压，以挤压液体药品通过微小管状元件且进入皮肤。诸如这些装置本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于将有益药剂输送通过角质层的装置，该装置包括：多个角质层刺穿微小突出物；设置在所述微小突出物的至少一部分上的涂层，其中该涂层包括至少一种有益药剂和至少一种可水溶解的生物相容载体；以及其中，所述涂层设置为在这些微 小突出物刺穿角质层以后与体液接触。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MJ科尔米尔，PE达多纳，JA约翰森，WA杨，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]