本发明专利技术提供LAL缺乏(例如沃尔曼氏病，CESD)的治疗，所述治疗包括以有效给药频率向哺乳动物施用治疗有效量的溶酶体酸性脂肪酶。还提供了在患有LAL缺乏的人患者中改善生长和肝功能、增加LAL组织浓度和增加LAL活性的方法。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】使用溶酶体酸性脂肪酶来治疗患者的溶酶体酸性脂肪酶缺乏[00011本申请是申请日为2011年9月9日、申请号为201180053951.X、专利技术名称为"使用溶 酶体酸性脂肪酶来治疗患者的溶酶体酸性脂肪酶缺乏"的专利技术专利申请的分案申请。 专利技术背景溶酶体酸性脂肪酶(LAL)缺乏是罕见的溶酶体贮积病(LSD)，其特征为由于酶的缺 乏而无法降解溶酶体中的胆固醇酯(CE)和甘油三酯(TAG) 1AL缺乏与其它溶酶体贮积病的 类似之处在于底物在许多组织和细胞类型中积聚。在LAL缺乏中，底物积聚在网状内皮系统 的细胞中是最明显的，包括肝脏中的Kupffer细胞、脾脏中的组织细胞、以及小肠中的固有 层。网状内皮细胞表达巨噬细胞甘露糖/N-乙酰基葡糖胺受体(也称为巨噬细胞甘露糖受 体、MMR或CD206)，所述受体介导结合、细胞摄取以及具有GlcNAc或甘露糖封端的N-聚糖的 蛋白质的溶酶体内化，并且提供用于在这些关键细胞类型中潜在校正酶缺乏的途径。LAL缺乏是多系统疾病，其最常见表现为胃肠、肝脏以及心血管并发症，并且造成 明显的发病率和死亡率。LAL缺乏的临床作用是由于脂质材料在多种组织的溶酶体中大量 积聚和对胆固醇和脂质稳态机制的强烈干扰，包括肝脏胆固醇合成的实质性增加。LAL缺乏 呈现为至少两种表型:沃尔曼氏病(WolmanDisease，WD)和胆固醇酯积病(CESD)。沃尔曼氏病，以首先描述它的医生来命名，是LAL缺乏的最具有侵袭性的呈现。这 个表型的特征为胃肠和肝脏表现，包括生长不足、吸收不良、皮脂溢、体重剧烈减轻、淋巴结 病、脾肿大以及肝肿大。沃尔曼氏病通常在生命期的第1年内快速进行并且常常是致命的。 病例报告评论表明由于在生命期的第1年内的严重LAL缺乏，存活超过12个月龄对于呈现出 生长不足的患者是极其罕见的。在所述最具侵袭性的形式中，生长不足是主要临床特征，并 且是早期死亡率的主要原因。由肝脏增大和转氨酶升高所证明的肝损害的情况在婴儿中也 是常见的。沃尔曼氏病的诊断通过身体发现和实验室分析来确定。婴儿通常由于腹泻、持续 性呕吐、喂养困难、发育迟缓以及发育停滞而在生命期的前两二个月内住院。身体发现包括 因肝肿大和脾肿大而腹胀，并且放射检查经常揭示肾上腺的钙化。实验室评估通常揭示血 清转氨酶水平升高，和内源性LAL酶活性不存在或者显著降低。在一些患者中观察到胆固醇 和甘油三酯的血液水平升高。患有LAL缺乏的患者还可以在生命后期呈现出主要的肝脏和心血管损害，并且这 经常称为胆固醇酯贮积病(CESD)。在CESD中，肝脏受到明显的肝肿大、肝细胞坏死、转氨酶 升高、肝硬化以及肝纤维化的严重影响。由于CE和TAG的水平提高，因此心血管损害可以高 脂血症为特征。在一些患有CESD的受试者中已经报导了脂肪沉积物积聚在动脉壁上(动脉 粥样硬化）。这些沉积物使动脉管腔变窄，并且可以导致血管堵塞，从而增加包括心肌梗塞 和中风在内的明显的心血管事件的风险。然而，并非所有患有LAL缺乏的受试者都发展出动 脉粥样硬化。例如，沃尔曼氏病患者承受着与下列疾病有关的其它症状，包括:肝脏和脾脏 增大、淋巴结病、以及小肠吸收障碍，但是WD通常不以动脉粥样硬化为特征(TheMetabolic andMolecularBasesofInheritedDisease(Scriver，C.R.，Beaudet，A.L.，Sly，W.S.与 ValleD.编著）第7版，第2卷，第2570页McGraw-Hi11，1995)。同样，并非所有CESD患者都展 现出动脉粥样硬化。参见Di Bisceglie等，Hepatology 11:764-772( 1990) ;Ameis等，J. Lipid Res. 36:241-250(1995) <XESD的呈现对于一些未诊断出的患者高度可变，直到成 年后期表现出并发症，而其它人可以在儿童早期呈现出肝功能障碍。CESD与寿命缩短和明 显的不健康相关。患有CESD的那些人的预期寿命取决于相关并发症的严重性。沃尔曼氏病的现有治疗选择非常有限。将抗体施用至发热和/或有感染迹象的婴 儿。可以开出类固醇替代疗法用于肾上腺机能不全和专门的营养支持，并且在没有这些介 入会预防死亡的证据的同时，目前也不清楚它们是否对短期存活具有影响。在用骨髓移植 治疗的四名患有LAL缺乏的一系列患者中，由于移植数月内所述程序的并发症，所有四名患 者都死亡。尽管在后续病例报导中描述了一些成功的情况，但是死亡率保持较高，并且多名 患者由于他们病情太重而无法从移植前调节性方案中存活，因此没有被移植。极少数的报 导的长期存活者确实表明造血细胞中的酶缺乏的校正单独就足以实质性改善这种疾病的 临床状况。通常通过饮食限制来提供临床支持以尝试限制与导致死亡的疾病的急性表现相 关的不可转运的和不可分解代谢的脂质的积累。CESD表型的现有治疗选择集中于经由控制脂质积聚(通过排除富含胆固醇和甘油 三酯的食物的饮食）并且通过施用降胆固醇药物（例如，斯达汀（statin)和消胆胺 (cholestyramine))抑制胆固醇合成和载脂蛋白B的产生来对症治疗。尽管可以看到一些临 床改善，但是潜在的疾病表现持续存在并且仍存在疾病进展。已经表明，用重组LAL的酶替代疗法可以是溶酶体酸性脂肪酶缺乏和相关病症的 可行治疗选择（参见Meyers等·（1985)NutritionRes· 5(4) :423-442 ;W09811206;以及 Besley(1984)ClinicalGenetics26:195-203)。使用LAL缺乏的小鼠模型的一些研究已经 证实通过每3天一次输注高剂量的(超过1毫克/公斤体重)重组人LAL，LAL缺乏(LAI/a)小鼠 的一些异常得以校正（例如参见GrabowskiUS2007/0264249)。这些校正LAL缺乏小鼠内的 缺陷的早期研究表明为了校正潜在的表型，需要相对大量和高频率剂量的重组LAL蛋白。还 重要的是应注意，不同于最初描述的LAL+大鼠模型（Yoshida和Kuriyama( 1990 ) LaboratoryAnimalScience，第40卷，第486-489页），上述研究中使用的LAL-Z-小鼠模型并 不酷似人WD，因为LAL缺乏小鼠并未展现出人患者中观察到的生长缺陷。迄今为止，没有外源性LAL施用至人，并且没有有效的疗法可用于治疗LAL缺乏，包 括WD、CESD以及其它疾病。因此，为了改善患者的生活品质，极端需要具有最低施用频率的 疗法。另外，需要在人患者中恢复生长、使肝功能正常化、增加LAL组织浓度并且增加LAL活 性的治疗有效剂量。 专利技术概述本专利技术是基于首次人临床病例，其中患者被成功地给予外源性LAL。患有LAL缺乏 的其它致命形式(沃尔曼氏病或早发性LAL缺乏)的婴儿通过施用外源性LAL得到有效治疗， 并且对患有迟发性LAL缺乏的一组人患者评估了LAL酶替代疗法的安全性评价。患有早发性 LAL缺乏的婴儿每周以低剂量施用，而没有引发任何不良事件或反应。早在初始施用后1至2 周就观察到生命体征和临床/实验室测量的功效的显著改善。在每周给药4个月之后，治疗 的婴儿已经恢复正常生长并且展本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗患有溶酶体酸性脂肪酶(LAL)缺乏的人患者的方法，其包括向所述人患者施用重组人LAL，其中所述施用足以改善所述人患者的肝功能。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·奎因，
申请(专利权)人：辛那杰瓦生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。