作为PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物制造技术

本发明专利技术公开了一类作为PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物，具体地，本发明专利技术涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类作为PI3K抑制剂的吡啶并嘧啶酮类似物，具体地，本发 明涉及式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
技术介绍
PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞的增殖，活化，放大信 号。PI3K激酶（磷脂酰肌醇3-激酶，PI3Ks)属于脂质激酶家族，能够磷酸化磷脂 酰肌醇的肌醇环3' -0H端。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3_kinase，PI3 K)为一种由调节亚单位p85或plOl和催化亚单位pllO组成的脂激酶，通过催化磷脂酰 肌醇 4, 5_ 二憐酸（phosphatidylinositol4, 5-bisphosphate,PIP2)憐酸化为憐脂醜肌醇 3, 4, 5-三憐酸（phosphatidylinositol3, 4, 5-trisphosphate,PIP3)而激活下游的Akt等 从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。因此抑制磷酸酯酰肌醇3激酶，可以影响 PI3K通路，从而抑制癌细胞的增殖与活化。肿瘤抑制基因PTEN(phosphataseandtensionhomologdeletedonchromosome ten)使PIP3去磷酸化生成PIP2,从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖 和促进细胞凋亡。PI3K基因突变和扩增在癌症中频繁发生以及PTEN在癌症中缺失等都提 示PI3K与肿瘤发生的密切关系。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐， 可将结构单元替换为 E选自任选被R3取代的Ci6烷基、C3i。环烃基或杂环烃基； L和Q中，一个选自-C (Rdl) (Rd2) -、-C ( =0)N (Rd3) -、-N (Rd4) -、-C ( = NRd5) -、-S (= 〇)2N (Rae) _>_S ( = 0) N (Rd7) ->-〇->-S->~C ( = 0)〇->~C ( = 0) ->-C ( = S) ->-S ( = 0) ->-S (= 0)2-或-N (Rds) C( = 0) N (Rd9)-，另一个选自单键或-c(Rdl) (Rd2)-; A、T分别独立地选自N或C(Rt); X、Y、Z中的0或1个选自N，其余选自C(Rt); B选自 _C(Rdl) (Rd2)_、_C( = 0)N(Rd3)-、-N(Rd4)_、_C( =NRd5)_、_S(= 〇)2N(Rae)_>_S( = 0)N(Rd7) ->-〇->-S->~C( = 0) 〇->~C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Rds)C( = 0)N(Rd9)-; 杂原子或杂原子团分别独立地选自-C( = 0)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-c(= NRd5)-、-S( = 0)2N(Rd6)-、-S( = 0)N(Rd7)-、-0-、-S-、-C( = 0)0-、-C( = 0)-、-C(= S)-、-S( = 0)-、-S( = 0)2-和 / 或-N(Rds)C( = 0)N(Rd9)-; 1?分别独立地选自0、1、2或3 ; R13 中的一个选自其余选自H、F、Cl、Br、I、CN、0H、SH、 NH2、CH0、C00H，或选自任选被取代的Cii。烷基或杂烷基、c3i。环烃基或杂环烃基、被c31(] 环煙基或杂环煙基取代的Cii。烷基或杂烷基； Di选自单键、-c(Rdl) (Rd2)-、-C( = 0)N(Rd3) -、-N(Rd4)-、-c( =NRd5)-、-S(= 〇)2N(Rae)_>_S( = 0)N(Rd7) ->-〇->-S->~C( = 0) 〇->~C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Rds)C( = 0)N(Rd9)-; D2 选自-C(Rdl) (Rd2)_; D3 选自-N(Rd4)-、-C( = 0)N(Rd4)-、-N(Rd4)C( = 0)-、-N(Rd4)C( = 0) 0-、-N(Rd4) 0C( = 0)-、-N(Rd4)C( = 0)N(Rd4)-、-S( = 0)-、-S( = 0)2-、-S( = 0)2N(Rd6)-、-S( = 0) N(Rd7)-； R4选自H，或选自任选被RM取代的Cii。烷基或杂烷基、C3i。环烃基或杂环烃基、被 1。环煙基或杂环煙基取代的Gi。烷基或杂烷基； η选自1、2、3、4、5或6; 任选地，任意两个&之间、同一个D2中的Rdl与Rd2之间、两个D2之间、R4与一个D2 之间或者R4与D3之间共同连接到同一碳原子或杂原子上形成一个或两个3、4、5或6元碳 环或杂环； 艮、1^、心2分别独立地选自！1、卩、(：1、8『、1、〇队0!1、5!1、順2、010、0)0!1、(：（ = 0)順2、 s( =o)nh2、s( = 0)2ΝΗ2，或选自任选被RM取代的Ci1(]烷基或杂烷基、c31(]环烃基或杂环 煙基、被C3i。环煙基或杂环煙基取代的Cii。烷基或杂烷基； R01 选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、C00H、R02 ; R〇2选自Gi。烷基、Qi。烧氨1基、N,N_-(Qi。烷基）氣基、Qi。烷氧基、Qi。烧醜 基、Qi。烧氧撰基、Qi。烷基横醜基、Qi。烷基亚横醜基、C3i。环烷基、C3i。环烧氣基、C3i。杂 环烷氨基、c3i。环烷氧基、c3i。环烷基酰基、c3i。环烷氧羰基、c3i。环烷基磺酰基、c3i。环烷 基亚磺酰基、5-6元不饱和杂环基、6-12元芳基或杂芳基； 杂原子或杂原子团分别独立地选自_C(=0)N(Rd3)-、-N(Rd4)_、_C(= NRd5)-、-S( = 0)2N(Rd6)-、-S( = 0)N(Rd7)-、-0-、-S-、= 0、=S、-C( = 0)0-、-C(= 0)-、-C(=S)-、-S(=0)-、-S(=0)2-和 / 或-N(Rds)C(=0)N(Rd9)-; Rd3_d9 分别独立地选自H、OH、NH2、R02 ; 任选地被RM1取代； R〇〇i选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3) 2、NH(CH3)、NH2、CHO、C00H、三氟甲基、氨甲基、 羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基； RQ1、RQQ1、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3。 本专利技术的一个方案中，上述E选自被R3取代的Q6烷基或C3 6环烷基， R3的数目选自〇、1、2或3,或者E选自 其中， G^5中的0、1、2或3个选自N，其余选自C(R3); G6 选自-C(R3) (R3)-、-C( = 0)N(R3a)-、-N(R3a)-、-C( =NRJ-、-S(= 0)2N(R3a)->~S( = 0)N(R3a) ->-〇->-S->~C( = 0) 〇->-C( = 0)->-C( =S)-&g本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，可将结构单元替换为E选自任选被R3取代的C1‑6烷基、C3‑10环烃基或杂环烃基；L和Q中，一个选自‑C(Rd1)(Rd2)‑、‑C(＝O)N(Rd3)‑、‑N(Rd4)‑、‑C(＝NRd5)‑、‑S(＝O)2N(Rd6)‑、‑S(＝O)N(Rd7)‑、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑或‑N(Rd8)C(＝O)N(Rd9)‑，另一个选自单键或‑C(Rd1)(Rd2)‑；A、T分别独立地选自N或C(Rt)；X、Y、Z中的0或1个选自N，其余选自C(Rt)；B选自‑C(Rd1)(Rd2)‑、‑C(＝O)N(Rd3)‑、‑N(Rd4)‑、‑C(＝NRd5)‑、‑S(＝O)2N(Rd6)‑、‑S(＝O)N(Rd7)‑、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑或‑N(Rd8)C(＝O)N(Rd9)‑；杂原子或杂原子团分别独立地选自‑C(＝O)N(Rd3)‑、‑N(Rd4)‑、‑C(＝NRd5)‑、‑S(＝O)2N(Rd6)‑、‑S(＝O)N(Rd7)‑、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑和/或‑N(Rd8)C(＝O)N(Rd9)‑；m1分别独立地选自0、1、2或3；R1‑3中的一个选自其余选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或选自任选被R01取代的C1‑10烷基或杂烷基、C3‑10环烃基或杂环烃基、被C3‑10环烃基或杂环烃基取代的C1‑10烷基或杂烷基；D1选自单键、‑C(Rd1)(Rd2)‑、‑C(＝O)N(Rd3)‑、‑N(Rd4)‑、‑C(＝NRd5)‑、‑S(＝O)2N(Rd6)‑、‑S(＝O)N(Rd7)‑、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑或‑N(Rd8)C(＝O)N(Rd9)‑；D2选自‑C(Rd1)(Rd2)‑；D3选自‑N(Rd4)‑、‑C(＝O)N(Rd4)‑、‑N(Rd4)C(＝O)‑、‑N(Rd4)C(＝O)O‑、‑N(Rd4)OC(＝O)‑、‑N(Rd4)C(＝O)N(Rd4)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、‑S(＝O)2N(Rd6)‑、‑S(＝O)N(Rd7)‑；R4选自H，或选自任选被R01取代的C1‑10烷基或杂烷基、C3‑10环烃基或杂环烃基、被C3‑10环烃基或杂环烃基取代的C1‑10烷基或杂烷基；n选自1、2、3、4、5或6；任选地，任意两个R1之间、同一个D2中的Rd1与Rd2之间、两个D2之间、R4与一个D2之间或者R4与D3之间共同连接到同一碳原子或杂原子上形成一个或两个3、4、5或6元碳环或杂环；Rt、Rd1、Rd2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2，或选自任选被R01取代的C1‑10烷基或杂烷基、C3‑10环烃基或杂环烃基、被C3‑10环烃基或杂环烃基取代的C1‑10烷基或杂烷基；R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、R02；R02选自C1‑10烷基、C1‑10烷氨基、N,N‑二(C1‑10烷基)氨基、C1‑10烷氧基、C1‑10烷酰基、C1‑10烷氧羰基、C1‑10烷基磺酰基、C1‑10烷基亚磺酰基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氨基、C3‑10杂环烷氨基、C3‑10环烷氧基、C3‑10环烷基酰基、C3‑10环烷氧羰基、C3‑10环烷基磺酰基、C3‑10环烷基亚磺酰基、5‑6元不饱和杂环基、6‑12元芳基或杂芳基；杂原子或杂原子团分别独立地选自‑C(＝O)N(Rd3)‑、‑N(Rd4)‑、‑C(＝NRd5)‑、‑S(＝O)2N(Rd6)‑、‑S(＝O)N(Rd7)‑、‑O‑、‑S‑、＝O、＝S、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑和/或‑N(Rd8)C(＝O)N(Rd9)‑；Rd3‑d9分别独立地选自H、OH、NH2、R02；R02任选地被R001取代；R001选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基；R01、R001、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴成德，于涛，陈曙辉，
申请(专利权)人：南京明德新药研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32