用作孕酮受体结合剂的环和非环脒以及包含它们的药物组合物制造技术

公开了环和非环形的脒，包含这样的脒的药物组合物，以及它们在治疗或预防孕酮受体介导的疾病或症状，如骨质减少和骨质疏松症中的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及环和非环组合物，更特别地涉及环和非环脒，以及包含这样的脒的药物组合物以及它们在调节孕酮(progesterone)受体介导过程中的用途。
技术介绍
与孕酮受体结合的甾族和非甾族化合物既可作为激动剂也可作为拮抗剂，因此可以作为药物试剂用于治疗各种疾病。特别地，众所周知孕酮受体配位体在妇科学，癌症，和骨质疏松症的预防中起重要作用。例如，天然配体，甾类黄体酮及其合成类似物可用于节育制剂。黄体酮拮抗剂可用于慢性疾病如某些依赖激素的乳腺癌，卵巢癌，和子宫内膜癌的治疗，以及子宫纤维瘤的治疗。子宫内膜异位为妇女不育症的主要原因，也可用黄体酮治疗。单独或与雌激素结合的甾族黄体酮类似物，甲羟基孕酮，可以用于预防骨质疏松症，治疗外阴和/或阴道萎缩，治疗与更年期有关的中等到严重的血管舒缩症状，治疗继发性闭经，治疗无器质性病变时的由于激素不平衡产生的异常的子宫出血，防止怀孕，或用于不能手术的，复发的，和转移性的子宫内膜或肾癌的辅助治疗和姑息疗法(Merck Manual；Merck & Co.(1998))。mifepristone和onapristone为黄体酮的甾族拮抗剂，已经被报道可用于治疗乳腺癌，子宫内膜异位和子宫纤维瘤，或用作避孕药(Clin.Obstetr.Gynecol，38(4)，921-934(1995))。与孕酮受体结合的甾族化合物的副作用限制了它们的治疗价值。已经报到mifepristone不仅为有效的孕激素拮抗剂，而且为糖皮质激素和雄激素拮抗剂(Exp.Opin，Ther.Patents，9(6)，695(1999)；Ann，NY Acad.Sci，828，47-58(1997))。该化合物在结构上类似于天然的类固醇配体，同时也与一些其他类固醇受体相互作用，或者直接作用或者跟随体内的新陈代谢。现在，对于孕酮受体具有特异性的非甾族配体可以通过体外测定鉴定，具有与其他细胞内受体交叉反应小的潜在的优点。因此，这样的非甾族配体由于具有降低如上所述的药物治疗中的不良副作用的可能性而具有重要的意义。因此，仍然需要发现新的化学上易受影响的孕酮受体的配体，它应当具有高治疗特异性，而且不导致甾族配体的不希望有的副作用。专利技术概要本专利技术提供对于孕酮受体具有亲合力的非甾族配体，特别是环状的和无环的脒化合物，它可以作为孕激素和/或孕激素拮抗剂，从而调节孕酮受体介导的过程。本专利技术进一步提供包含这样的化合物的药物组合物。最后，本专利技术提供治疗哺乳动物由孕酮受体介导程序所引起的疾病或症状的方法。本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐 其中R1选自6-12个碳原子的芳基和2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基；T选自氢，硝基，氰基，1-6个碳原子的烷基，卤素，1-6个碳原子和卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，6-12个碳原子的芳基，和2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，或T可以与邻近于连接它的碳原子的碳原子一起形成6-9个碳原子和4-14个氢原子的稠环；t为1-5；R2选自2-10个碳原子的烷基，1-10个碳原子和卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，3-12个碳原子的环烷基，4-7个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-12个碳原子并且包含1-3个环的环烯基，以及3-10个碳原子的炔基；G选自氢，硝基，氰基，卤素，OH，OR4，＝O，1-4个碳原子以及卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烯基，3-7个碳原子的环烷基，3-5个碳原子和1-3个选自N，O和S的杂原子的杂环烷基，5-7个碳原子的环烯基，4-6个碳原子和1-3个选自N，O，和S的杂原子的杂环烯基，CO2R4，C(O)N(R5)(R6)，6-10个碳原子的芳基，3-9个碳原子和1-3个选自N，O，和S的杂原子的杂芳基，S(O)yR7，SO3R7，以及SO2N(R5)(R6)；R4选自1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子和卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，3-6个碳原子的环烷基，以及3-6个碳原子的卤代环烷基；R5和R6各自独立地选自氢和1-5个碳原子的烷基；R7选自1-5个碳原子的烷基，SO2F，CHO，OH，硝基，氰基，卤素，OCF3，N-氧化物，O-C(R8)2O，C(O)NHC(O)，碳原子连接在R上的相邻位置，以及C(O)C6H4，羰基碳和羰基碳邻位的环碳连接在R上的相邻位置；R8选自氢，卤素以及1-4个碳原子的烷基；y为0-2；g为0-4，卤素除外，可以使用至多全卤代水平的卤素；条件是当G为1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烯基，3-7个碳原子的环烷基，3-5个碳原子的杂环烷基，5-7个碳原子的环烯基，或4-6个碳原子的杂环烯基时，G可以任选地具有至多全卤代水平的卤素的次级取代基；以及当G为芳基或杂芳基时，G可以任选地具有独立地选自1-4个碳原子的烷基和卤素的次级取代基，对于烷基，所述的次级取代基的数目至多为3，对于卤素，所述的次级取代基至多为全卤代水平；X与连接它的氮原子和碳原子一起形成包含3-4个环的多核环结构，其中各环包含3-8个碳原子，可以任选地被一个或多个1-6个碳原子的烷基或2-6个碳原子的烯基取代，或X为3-7个碳原子的烷基或3-7个碳原子的烯基；R10，R11和R12 (i)各自独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳原子的环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，以及3-10个碳原子的炔基，或(ii)R10和R11各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳原子的环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，以及3-10个碳原子的炔基以及R12与连接它的碳原子一起形成3-6个碳原子的螺环，或(iii)R10和R11各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳原子的环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，以及3-10个碳原子的炔基以及R12与连接它的碳原子的邻位碳原子一起形成3-7个碳原子和4-14个氢原子的稠合环，或(iv)R10和R11各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳原子的环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，以及3-10个碳原子的炔基以及R12与距离连接它的碳原子2-4个碳原子的碳原子一起形成3-7个碳原子和4-14个氢原子的稠合环；条件是当X为3-4个碳原子的烷基以及R10，R11和R12全部为氢时t为2-5；至少一个T为4-硝基或4-氰基以及至少一个另外的T为2-烷基，2-卤素或2-三氟甲基；以及R1为苯基；另外的条件是当X为3-7个碳原子的烷基或3-7个碳原子的烯基以及R10，R11和R12各自独立地选自氢，1-10个碳原子和卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳原子的环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］选自６－１２碳原子的芳基以及２－１１个碳原子和１－３选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子的杂芳基；Ｔ选自氢，硝基，氰基，１－６个碳原子的烷基，卤素，１－６个碳原子和卤原子数至多 为全卤代水平的卤代烷基，６－１２个碳原子的芳基，和２－１１个碳原子和１－３个选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子的杂芳基，或Ｔ可以与邻近于连接它的碳原子的碳原子一起形成６－９个碳原子和４－１４个氢原子的稠环；ｔ为１－５；Ｒ↑［２］选自２－１０ 个碳原子的烷基，１－１０个碳原子和卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，３－１２个碳原子的环烷基，４－７个碳原子和１－３个选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子的杂环烷基，２－１０个碳原子的烯基，５－１２个碳原子并且包含１－３个环的环烯基，以及３－１０个碳原子的炔基；Ｇ选自氢，硝基，氰基，卤素，ＯＨ，ＯＲ↑［４］，＝Ｏ，１－４个碳原子以及卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，１－４个碳原子的烷基，１－４个碳原子的烯基，３－７个碳原子的环烷基，３－５个碳原子和１－３个选自Ｎ，Ｏ和Ｓ的杂原子的杂 环烷基，５－７个碳原子的环烯基，４－６个碳原子和１－３个选自Ｎ，Ｏ，和Ｓ的杂原子的杂环烯基，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］），６－１０个碳原子的芳基，３－９个碳原子和１－３个选自Ｎ，Ｏ，和Ｓ的杂原子的杂芳基，Ｓ（Ｏ）↓［ｙ］Ｒ↑［７］，ＳＯ↓［３］Ｒ↑［７］，以及ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）；Ｒ↑［４］选自１－４个碳原子的烷基，１－４个碳原子和卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，３－６个碳原子的环烷基，和３－６个碳原子的卤代环烷 基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地选自氢和１－５个碳原子的烷基；Ｒ↑［７］选自１－５个碳原子的烷基，ＳＯ↓［２］Ｆ，ＣＨＯ，ＯＨ，硝基，氰基，卤素，ＯＣＦ↓［３］，Ｎ－氧化物，Ｏ－Ｃ（Ｒ↑［８］）↓［２］Ｏ，Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）， 碳原子连接在Ｒ上的相邻位置，和Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］，羰基碳和羰基碳邻位的环碳连接在Ｒ上的相邻位置；Ｒ↑［８］选自氢，卤素以及１－４个碳原子的烷基；ｙ为０－２；ｇ为０－４，卤素除外，可以使用至多全卤代水平的卤素；条件是 当Ｇ为１－４个碳原子的烷基，１－４个碳原子的烯基，３－７个碳原子环烷基，３－５个碳原子的杂环烷基，５－７个碳原子的环烯基，或４...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：WH布洛克，HCE克卢恩德，WL科利贝，R达利，ME罗德里格茨，M王，
申请(专利权)人：美国拜尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]