用二硫代肼基甲酸甲酯制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法技术

本发明专利技术涉及制备２－（甲硫基）－５－（三氟甲基）－１，３，４－噻二唑的方法，该方法包括以下步骤：使二硫代肼基甲酸甲酯与三氟乙酸反应生成２－（甲硫基）－５－（三氟甲基）－１，３，４－噻二唑和２，５－二－（甲硫基）－１，３，４－噻二唑的混合物，以及通过酸化该混合物选择性地除去２，５－二－（甲硫基）－１，３，４－噻二唑。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的所属领域是噻二唑的合成，更具体地说，本专利技术涉及用三氟乙酸和二硫代肼基甲酸甲酯(methyldithiocarbazinate)制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的改进方法。制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的已知方法受到实验室方法在商业规模应用时价格过高的限制。许多已有的报告都是以实验室研究为基础的，仅有很少的资料是关于反应温度以及特定的反应物对产物的产率和纯度有什么影响。此外，在实验室中所研究的这些方法和反应不能直接用于商业规模的生产，因为这些实验室方法一般都涉及到使用昂贵的反应物和/或昂贵的技术(例如分离和纯化方法)。USP 3,562,284公开了制某些2-(烷基硫基)-5-(卤代烷基)-1,3,4-噻二唑，如2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法，该方法是使二硫代肼基甲酸甲酯与羧酸酐(如三氟乙酸酐)或羧酸(如三氟乙酸)在溶剂(如甲苯)中进行反应。该反应可在三氯化磷和吡啶存在下，同加入的硫酸进行反应(DE-A-3,422,861)，或与碳酰氯(如三氟乙酰氯)和二乙二醇二甲醚反应，以及与吡啶和硫酸反应(DE-A-3,722,320)。所提到的第一种方法不适用于商业性的，大规模的生产，因为反应物(酸酐)价格贵，并且需要使用过量。此外，使用酸酐时可反应部分仅利用了一半。使用羧酸、三氯化磷、吡啶、硫酸和碳酰氯时需要有很长的分离与回收吡啶的后处理过程。还有，使用三氯化磷仅能够形成溶解度有限的反应产物，这使得混合困难。最后，由此方法获得的产率低得使人无法接受。制备2-(取代)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的其它方法包括使羧酸(如三氟乙酸)和二硫代肼基甲酸酯在磷酰氯或多磷酸反应(参见USP 5,162,539，以及Gyoefi和Csavassy,Acta Chimica AcademiaeScientiarum Hungaricae Tomus,82(1)91-97,1974)。使用这些磷化合物可导致生成废料，其中含有人们不能接受的高含量的磷酸盐，从而给环境造成危害。另外，此方法需要使用干燥的二硫代肼基甲酸甲酯(是毒性惊厥剂)。在干燥状态下此物质会造成严重的工业卫生问题。因此，在此领域内需要一种有效、高产率、实用和安全的方法以便能够进行2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的商业性大规模生产。本专利技术提供了制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法，该方法包括以下步骤使二硫代肼基甲酸甲酯与三氟乙酸反应生成2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑和2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑的混合物，然后，通过酸化混合物，接着除去过量的三氟乙酸以选择性地除去2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑[双-副产物(bis by-product)。混合物用浓无机酸，例如盐酸、硫酸或硝酸酸化，优选使用硫酸。硫酸的浓度为大约55％至大约95％，优选大约70％。当使用70％的硫酸时，在反应混合物中加入的硫酸的量是每摩尔的2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑加大约2摩尔至大约10摩尔硫酸，优选每摩尔2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑加大约4摩尔至大约7摩尔硫酸。酸化通常在大约10℃至大约60℃的温度下进行，优选在大约20℃至大约40℃，更优选在大约25℃至大约30℃。二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的反应可在存在溶剂的条件下进行，所述溶剂可以是三氟乙酸本身，或者是芳族溶剂例如甲苯、二甲苯、枯烯或米，优选甲苯。可使用适当比例的二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸。每一种反应物均可以摩尔过量。二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的摩尔比可在大约4∶1至大约1∶5的范围内。当二硫代肼基甲酸甲酯摩尔过量时，优选二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的摩尔比为大约2∶1至大约1.5∶1。当三氟乙酸过量时，优选二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的摩尔比为大约1∶1.25至约1∶2。Ⅰ．本专利技术本专利技术提供了制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(TDA)的新方法，该化合物可用做制备除草剂的中间体。本专利技术的新方法是以二硫代肼基甲酸甲酯(MDTC)与三氟乙酸(TFA)作为初始反应物。该方法的TDA产率高，能以有效的手段回收副产物，并且能使关键的试剂循环使用。Ⅱ．使用过量三氟乙酸的方法一方面，本专利技术制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法包括使二硫代肼基甲酸甲酯和过量的三氟乙酸在溶剂中进行反应，以及除去水和过量三氟乙酸的步骤。用任何方法制备的MDTC均可用于本专利技术的方法。制备MDTC的特别优选的方法公开在1996年11月7日递交的美国专利申请序列号08,743,763、08,743,764和08,743,775。所有这些专利公开的内容都引用作为本专利技术的参考。TFA是可以买到的。使MDTC与摩尔过量的TFA进行反应。这里所用的词语“摩尔过量”是指反应中TFA的摩尔数超过了MDTC的摩尔数。优选相对于MDTC而言TFA过量10至500摩尔百分数。也就是说，TFA与MDTC的摩尔比(TFA:MDTC)是大约1.1∶1至大约5∶1；更优选，TFA∶MDTC的摩尔比是大约1.25∶1至大约2.5∶1，更加优选的是大约1.25∶1至约2∶1。正如下文实施例所述，随着TFA相对于MDTC的摩尔过剩量不断提高，TDA的产率可大大地和显著地提高。优选反应在大约30℃至大约150℃，更优选在大约30℃至大约140℃进行。当反应温度是大约80℃至大约130℃时，反应时间为大约1至大约5小时。本专利技术方法所使用的MDTC可以含有水。相对于只能使用干燥MDTC的已知方法而言，能够使用“温”的MDTC的能力是一个显著的优点。MDTC已知是有毒的物质，在干燥状态下使用可能会导致加工厂的空气被MDTC粉尘污染。在使用湿MDTC时这种环境污染可大大减少。在本专利技术的方法中使用的MDTC可以含有最高达大约10％重量百分数的水。另外，与已知的方法不同的是，水可以另外的反应物的形式加入。在反应混合物中水的总量优选是每0.5摩尔MDTC的水量小于大约30g。正如下文实施例中所述，每0.5摩尔MDTC存在小于大约30g的水对产物的形成没有不良影响。水量增加到40g或更多时会导致产物(TDA)产率的降低。TFA和MDTC的反应在溶剂存在下进行。在一个实施方案中，三氟乙酸本身作为溶剂。但是，优选使用质子惰性的芳族共溶剂。这些共溶剂是本领域已知的，可列举的和优选的共溶剂是甲苯、二甲苯、枯烯或米，特别优选甲苯。所用共溶剂的量可在本领域技术人员容易确定的很宽的范围内变化。当使用共溶剂时，相对于每摩尔MDTC而言可以有大约0.5摩尔至大约3.5摩尔甲苯，优选每摩尔MDTC有大约1.5摩尔至大约3.0摩尔甲苯，更优选每摩尔MDTC有大约2.5摩尔至大约3.0摩尔甲苯。反应可通过使全部所需量的MDTC和TFA混合来进行。所有其它加料方式也都适用。MDTC和TFA的反应混合物中还可选择性地含有催化剂。可以列举的和优选的催化剂是对甲苯磺酸。当使用对甲苯磺酸时，其使用量可以是每摩尔MDTC用大约2.0g。水是TFA和MDTC进行反应时所形成的反应产物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备２－（甲硫基）－５－（三氟甲基）－１，３，４－噻二唑的方法，该方法包括以下步骤： （ａ）使二硫代肼基甲酸甲酯与三氟乙酸反应生成２－（甲硫基）－５－（三氟甲基）－１，３，４－噻二唑和２，５－二－（甲硫基）－１，３，４－噻二唑的混合物；以及 （ｂ）酸化反应混合物，接着进行相分离以选择性地除去２，５－二－（甲硫基）－１，３，４－噻二唑。

【技术特征摘要】
US 1997-12-12 08/9895631．制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法，该方法包括以下步骤(a)使二硫代肼基甲酸甲酯与三氟乙酸反应生成2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑和2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑的混合物；以及(b)酸化反应混合物，接着进行相分离以选择性地除去2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑。2．根据权利要求1的方法，其中混合物用浓无机酸酸化。3．根据权利要求2的方法，其中的浓无机酸是盐酸、硫酸或硝酸。...

【专利技术属性】
技术研发人员：VA普拉萨德，T施米德特，PE纽沃利斯，
申请(专利权)人：美国拜尔公司，拜尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]