本发明专利技术提供下式（Ⅰ）的环脒化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ａ↑［１］和Ａ↑［２］是氢原子、任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的条环基；以及Ｘ是－Ｃ（Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］）－Ｃ（Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］）－、－Ｃ（Ｒ↑［５］）＝Ｃ（Ｒ↑［６］）－、－Ｃ（Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］）－Ｃ（Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１０］）－Ｃ（Ｒ↑［１１］，Ｒ↑［１２］）－或者－Ｃ（Ｒ↑［１３］，Ｒ↑［１４］）－Ｃ（Ｒ↑［１５］，Ｒ↑［１６］）－ＮＨ－（其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］是氢原子；卤原子；任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂环基。这些化合物对α４β２烟碱性乙酰胆碱受体具有很好的亲和性，并能激活该受体，因而对大脑功能障碍具有预防或治疗作用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对烟碱性乙酰胆碱受体显示亲和性并能激活该受体的化合物。本专利技术化合物可用于预防或治疗神经变性性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，痴呆如脑血管性痴呆，运动性共济失调如图雷特氏综合征，慢性脑梗塞阶段的神经官能症，神经和精神疾病如焦虑症和精神分裂症，以及由脑损伤引起的脑功能障碍。
技术介绍
众所周知烟碱具有多种药理作用。这些作用包括，如，对中枢神经系统具有胆碱能神经激活作用，如促进乙酰胆碱释放，另外，对单胺能神经系统具有激活作用。也有报导烟碱具有多种非常有用的改善脑功能的作用，如增加脑血流量和脑中葡萄糖的吸收率。还有报道烟碱能抑制β-肽的淀粉状蛋白形成，据认为它是阿尔茨海默氏病中神经细胞死亡的原因，并且烟碱对β-淀粉状蛋白(Aβ)诱发的神经细胞死亡具有细胞保护作用。最近研究表明烟碱可能作为结肠炎的治疗药物。另一方面，了解到在阿尔茨海默氏病患者中，乙酰胆碱能神经元的退化发生改变，该神经元已知是负责认知力(如注意力、学习、记忆和识别)的重要神经系统之一，因此，大脑皮层和海马中的烟碱性乙酰胆碱受体显著降低。据报道存在这种可能，即通过烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂或调节剂激活烟碱性乙酰胆碱受体，恢复乙酰胆碱神经系统的功能来治疗阿尔茨海默氏病。烟碱性乙酰胆碱受体属于由5个亚单位组成的离子通道神经递质受体。即，激动剂(如乙酰胆碱、烟碱等)与受体结合以便激活并打开其通道，因此引起细胞外阳离子(如钠离子)的内向通量而兴奋细胞。以上提到的激动剂如乙酰胆碱、烟碱等通过与称之为激动剂结合部位的α亚单位中存在的特定部位结合而呈现作用。另一方面，已知可通过加强乙酰胆碱的作用激活细胞的化合物(如加兰他敏等)对烟碱性乙酰胆碱受体无直接的激动剂作用。这些化合物通过与激动剂结合部位明显不同的变构部位呈现作用。以上提出的能间接激活烟碱性乙酰胆碱受体的化合物被称为调节剂，期望其作为有实效的药物用于治疗各种神经性疾病。在本说明书的这些定义中使用该术语“激动剂”和“调节剂”。现认为烟碱性乙酰胆碱受体不仅参与阿尔茨海默氏病，还参与神经变性性疾病如帕金森氏病以及多种神经官能症和精神病，如痴呆、焦虑症、精神分裂症等。尤其是，由于了解到脑梗塞引起的脑血管性痴呆的患者脑血流量降低，所以将烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂或具有增加脑血流量作用的调节剂应用于治疗领域内的药物中，似乎成为可能。另外，最近研究表明烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂及其调节剂呈现出镇痛活性。烟碱本身确实可作为烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂发挥作用。例如，给阿尔茨海默氏病患者服用烟碱后，可观察到其注意力或短期记忆的恢复，并且其病症得到改善。尽管如此，烟碱还具有缺点，如众所周知的成瘾性以及生物利用度低和对心血管系统具有严重的副作用。因此，一直强烈期望开发作为药物的烟碱性乙酰胆碱受体激动剂或调节剂代替烟碱，该药物无成瘾性、具有较高的生物利用度并对心血管系统具有较低的副作用。烟碱性乙酰胆碱受体存在几种已知的亚型，主要的α4β2亚型受体存在于中枢神经系统中。另外，在运动神经元的肌神经接点存在α1β1γδ(或α1β1εδ)亚型受体，在自主神经系统和肾上腺的神经节中存在α3β4亚型受体。现认为胆碱能神经系统的激活和脑血流量增加的作用通过中枢神经系统中的α4β2亚型受体而发生，以上提到的烟碱对心血管系统的作用是通过影响存在于外周神经系统中的受体亚型而诱发的。因此，开发出对α1β1γδ亚型和α3β4亚型受体均无亲和性，但能选择性影响α4β2亚型受体的化合物，即无副作用的药物，可能特别有用。在这些情况下，一直存在许多开发作为实用药物的中枢神经系统的烟碱性乙酰胆碱受体的选择性激动剂或调节剂的提议。它们包括，例如，化合物如ABT-418、ABT-089、GTS-21、RJR-2403、SIB-1508Y、SIB-1553A等。在欧洲专利公布号EP679397-A2中，提出用作预防和治疗脑功能障碍的药物的下式代表的取代胺衍生物。 其中，R代表氢、任选取代的酰基、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；A代表氢、酰基、烷基或芳基系列的单官能团或者代表与Z基团连接的双官能团；E代表吸电子基团；X代表-CH＝或＝N-，该-CH＝可能与代替H的Z连接；Z代表烷基、-O-R、-S-R或-NR2系列的单官能团或者代表与A或X连接的双官能团。但是，该专利说明书中公开的化合物的结构与本专利申请中公开的化合物的结构明显不同，在以上提到的专利说明书中，没有说明这些化合物能选择性激活α4β2烟碱性乙酰胆碱受体。另一方面，证实杀虫剂“吡虫啉”可作为PCl2细胞的烟碱性乙酰胆碱受体的部分激动剂，在电生理上发挥作用，并且吡虫啉本身或其代谢物及类似物对小鼠大脑中的烟碱性乙酰胆碱受体具有亲和性，但是，没有报导吡虫啉衍生物可选择性激活α4β2烟碱性乙酰胆碱受体。另外，吡虫啉本身或其代谢物及类似物的结构与本专利申请公开的化合物的结构明显不同。日本公开特许公报平10-226684公开下式代表的亚基胺化合物、其药学上可接受的盐和前药。 其中，A代表-CH(R)-；R3代表氢原子或任选取代的C1-C6烷基；和B代表下式的基团 公开这些化合物对烟碱性受体具有很弱的亲和性；但是，尚未介绍这些化合物对中枢神经系统的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体具有选择性的激活作用，并可作为烟碱性乙酰胆碱受体的激活剂或调节剂。另外，这些化合物的结构与本专利技术公开的化合物的结构明显不同。如上指出，一直试图开发出能通过口服给药，选择性激活中枢神经系统的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体的激活剂或调节剂，但尚未有满意的结果。本专利技术的公开因此，本专利技术提供治疗可通过激活烟碱性乙酰胆碱受体预防或治愈的疾病的治疗剂或预防剂，其对中枢神经系统的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体具有选择性结合的能力，并对心血管系统无不合需要的副作用，如升高血压或心动过速。更准确地说，本专利技术提供预防或治疗各种疾病的药物，这些疾病可通过激活烟碱性乙酰胆碱受体而被预防或治愈，如痴呆、老年性痴呆、早老性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑血管性痴呆、与AIDS相关的痴呆、唐氏综合征中的痴呆、图雷特氏综合征、慢性脑梗塞阶段的神经官能症、脑损伤引起的脑功能障碍、焦虑症、精神分裂症、抑郁症、亨廷顿舞蹈病、疼痛等。通过对能选择性与中枢神经系统的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物的广泛调查研究，本专利技术者发现以下提到的式(I)代表的化合物及其药学上可接受的盐对中枢神经系统的烟碱性乙酰胆碱受体具有高度的亲和性，并能作为激活剂或调节剂激活该受体。因此，本专利技术一方面提供下式(I)代表的环脒化合物或其药学上可接受的盐 其中A1和A2是氢原子、任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂环基；以及 X是-C(R1，R2)-C(R3，R4)-、-C(R2)＝C(R6)-、-C(R7，R8)-C(R9，R10)-C(R11，R12)-或者-C(R13，R14)-C(R15，R16)-NH-(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16是氢原子；卤原子；任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂环基。本专利技术的另一方面提供α4β2烟碱性乙酰胆碱受体的激活剂，其含有作为活性组分的式本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式（Ⅰ）代表的环脒化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａ↑［１］和Ａ↑［２］是氢原子、任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂环基；以及Ｘ是－Ｃ（Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］）－Ｃ（Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］）－、 －Ｃ（Ｒ↑［５］）＝Ｃ（Ｒ↑［６］）－、－Ｃ（Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］）－Ｃ（Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１０］）－Ｃ（Ｒ↑［１１］，Ｒ↑［１２］）－或者－Ｃ（Ｒ↑［１３］，Ｒ↑［１４］）－Ｃ（Ｒ↑［１５］，Ｒ↑［１６］）－ＮＨ－（其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］是氢原子；卤原子；任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂环基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：井本昌宏，岩浪辰也，赤羽美奈子，谷吉弘，
申请(专利权)人：三得利株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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