控释药物制剂制造技术

本发明专利技术公开一种包括通式(I)的前列环素的药物释放聚合物化合物和组合物以及对其进行制备的方法。优选的聚合物具有如下结构的重复单元：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的夺叉参考 本申请要求于2013年4月30日提交的美国临时专利申请61/817, 462的优先权， 其全部内容被纳入本文作为参考。
本专利技术涉及自聚合药物部分的控释制剂，所述药物部分含有一个或多个羧基和一 个或多个羟基。Μ? 聚合物体系用于递送生物活性材料如药物为本领域所熟知，但存在许多固有的问 题，需要一种高负载、精确控制药物释放和低毒性的控释药物制剂。 药物血液浓度的变化会造成：若任意持续时间中血液或作用部位中存在的药物过 少则导致功效不足，而当血流或作用部位中药物过多时则会导致副作用。理想的药物给予 模式可得到"治疗窗口 "中稳定的药物浓度，其足以实现最大功效又不至于高到引起副作 用。实践中，该理想的药物浓度常常在功效和副作用之间的妥协中得到。对许多药物（例如 前列环素药物）而言，该治疗窗口的宽度相当窄。例如，曲罗尼尔的"平缓"浓度曲线的实现 是用栗以持续皮下输注来逼近的，并且实现20-30%的有利峰谷变化（Wade，M.等，Journal ofClinicalPharmacology，2004,44(5) :503-509)。然而，通过皮下输注给予会导致显著 的注射部位疼痛和炎症，且通过留置导管给予会造成感染风险。迄今为止，作为替代方式， 进行连续输注给予以实现该目的的尝试并不非常成功。因此，需要提供一种避免感染风险 或输注部位疼痛的控释制剂，来实现治疗窗口中的平缓的药物浓度曲线。 美国专利第7, 417, 070公开了某些酯类、盐，以及含有曲罗尼尔的缓释口服组合 物。 美国专利第6, 242, 482公开了某些长效前列腺素组合物，其中一些含有曲罗尼 尔。
技术实现思路
在一个方面，提供一种药物释放聚合物，其中该聚合物包括含有至少一个羧基和 至少一个羟基的活性药物部分。在一些实施方式中，这些活性药物部分形成彼此共价结合 的单体单元，以此形成聚合物主链，且活性药物部分能够以根据聚合物主链的生物降解程 度而定的速度释放。在一些实施方式中，所述活性药物或药物部分为前列环素化合物。在 一些实施方式中，所述前列环素化合物选自依前列醇、曲罗尼尔、贝前列素、伊洛前列素、西 卡前列素、或前列腺素12。在一个实施方式中，所述前列环素化合物为曲罗尼尔。在另一个 实施方式中，所述前列环素化合物具有以下结构（I) 式中： 表示单键或双键； Z1和Z2分别独立地表示0或CH2; ? = 〇或1; m= 1、2 或 3 ; R1表示Η或酸性保护基团； R2和R3分别独立地表示Η或羟基保护基团； R4表不Η，其余表不Ci6的烷基；和 R5表不Ci6烷基或C2 8亚炔基。 所述前列环素化合物通过一个前列环素分子上的羧基和另一个前列环素分子上 的羟基之间的酯键形成来构成药物释放聚合物的各种构造。在一些实施方式中，在前列环 素化合物之外，所述聚合物还包括与一个药物部分的羧基和第二个药物部分的羟基共价结 合的共聚单体。在一些实施方式中，所述共聚单体为6-羟基己酸或羟基聚乙二醇羧酸。 在一个实施方式中，聚合物中的重复单元具有选自式（Ila)、（lib)和（lie)的结 构： 在另一方面，提供一种药物组合物，其包括所述药物释放聚合物和药学上可接受 的赋形剂。在一些实施方式中，给予病人药物组合物后，所述药物释放聚合物首先降解为惰 性聚合物片段，这些惰性片段之后在一段时间间隔后才产生活性药物。在一些实施方式中， 所述药物组合物表现出药物部分的加速释放。在一些实施方式中，所述药物组合物用作注 射用药物，优选皮下或肌肉注射。在其他实施方式中，所述药物组合物用作植入式药物。 在另一个方面中，提供一种生产药物释放聚合物的方法，其包括使具有至少一个 羧基和至少一个羟基的前列环素化合物的药物部分在偶联剂和催化剂的存在下酯化。在一 些实施方式中，所述偶联剂为N-(3-二甲基氨基丙基）-Ν' -乙基碳二亚胺或Ν，Ν' -二环己 基碳二亚胺。在其他实施方式中，所述催化剂为4-(二甲基氨基）吡啶。在一些实施方式 中，所述方法还包括在酯化之前封闭一个羧基之外的一个或多个羧基。在其他实施方式中， 所述方法还包括在酯化之前封闭一个羟基之外的一个或多个羟基。在一些实施方式中，所 述一个或多个羟基被氯化三甲基甲硅烷基或氯化叔丁基二甲基甲硅烷基封闭。 另一个方面中，提供对需要治疗一个或多个病症的哺乳动物患者进行医治、控制、 延迟或预防的方法，所述处理包括向所述患者给予诊断和/或治疗有效量的药物释放聚合 物或含有药物释放聚合物的药物组合物。在优选的实施方式中，所述药物部分为曲罗尼尔， 且所述方法是对有需要的病人治疗肺动脉高压的方法。【附图说明】 图1表示在聚合物中形成重复单元的药物部分的结构的一种实施方式。 图2表示本专利技术聚合物的一种实施方式，其中曲罗尼尔的环羟基和链羟基均参与 聚合物的主链而产生支链结构。 图3表示直链聚合物的一种实施方式，是利用曲罗尼尔的"环羟基封闭"形式、仅 由链羟基而非环羟基参与形成的。 图4表示直链聚合物的另一种实施方式，是利用曲罗尼尔的"链羟基封闭"形式、 仅由环羟基而非链羟基参与形成的。 图5表示曲罗尼尔杂聚物的一种实施方式，是在共聚单体6-羟基己酸存在下形成 的。 图6表示曲罗尼尔杂聚物的一种实施方式，是在羟基-PEG-羧酸共聚单体存在下 形成的。 专利技术详沐 以下描述多种实施方式。应当注意，【具体实施方式】并不旨在穷举性描述或限制本 文讨论的更宽方面。结合特定实施方式来对一个方面进行描述，但这一方面并不受该实施 方式所限而是可以采用任意其他实施方式。 描述要素时（特别是在所附权利要求的上下文中）使用的术语"一个"、"一种"和 "该"等类似表达应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或者上下文明确另有所指。除非 本文中另有说明，本文中对数值范围的引用仅仅是一种速记方法，单独表示落在该范围内 的各个独立的值，且各个独立的值包括在说明书范围内，如同它们被单独引用。所有本文所 述的方法可以任何合适的顺序进行，除非另有说明或上下文明确另有所指。除非另有说明， 本文涉及的任何和所有实施例，或者示例性的语言（如，"例如"）的使用仅仅是为了更好地 阐述实施方式，而不是对实施方式范围构成限制。说明书中的所有语言都不应解释为指示 任意未主张的兀素为必需。 "包括"这一表述表示"包括但不限于"。因此，可能存在其他未提到的物质、添加 剂、载体或步骤。除非另有说明，"一"或"一个"表示一个或多个。 除非另有说明，本说明书和权利要求书所用的表示各成分含量、反应条件等等的 所有数值应理解为在所有情况下均被术语"约"修饰。因此，除非有相反说明，以下说明书 和所附权利要求中所述的数值参数是近似值。各数值参数至少应根据所报道的有效数字并 采用常规四舍五入技术来解读。术语"约"用于数字标号例如温度、时间、量和浓度包括范 围之前，表示可在（+)或（-)1〇%、5%或1%内变化的近似值。 本文中，(；-"如C「12、(^-8、或(；-6用于基团之前，指的是该基团包括m到η个碳原 子。 术语"烷氧基"指-0-烷基。本文中所用的"卤"或"卤素"或"卤化"可指氟、氯、溴和碘。 术语"烷基"指的是单价饱和脂族烃基，具有1到12个碳原子（即烷基） 或1到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含多个可释放的药物部分，每个药物部分包含至少一个羧基和至少一个羟基，至少一些药物部分通过一个药物部分的所述至少一个羟基和另一个药物部分的所述至少一个羧基彼此共价连接，由此形成聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·莱恩，
申请(专利权)人：联合治疗学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US