制备贝前列素的方法技术

本公开描述了一种制备合成贝前列素二醇的单一异构体的方法，这是一种用于制备贝前列素的314‑d异构体的关键中间体。所述方法比制备这些化合物的已知方法所需的步骤更少，可用于更容易地放大反应，产生商品量的产物。

Preparation of berberin

The present disclosure describes a method for preparing a single isomer of benzylprostaglandin diol, a key intermediate for preparing the 314_d isomer of benzylprostaglandin. The method requires fewer steps than the known method for preparing these compounds and can be used to amplify the reaction more easily to produce a commodity quantity of the product.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备贝前列素的方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年8月12日提交的美国临时申请第62/204,145号的优先权，其完整内容通过参考结合于此。专利
本申请涉及选择性生产单一异构体苯并前列环素衍生物的方法，所述单一异构体苯并前列环素衍生物包括贝前列素及其衍生物。专利技术背景前列环素衍生物是有用的药物化合物，其具有活性，例如血小板聚集抑制、胃分泌减少、病症抑制和支气管扩张。贝前列素是天然前列环素的合成苯并前列环素类似物，其目前在北美和欧洲处于治疗肺高血压和血管疾病(排除肾病)的临床试验中。例如，如下文所定义的通式(I)的贝前列素和相关的苯并前列环素类似物公开于美国专利号5,202,447和TetrahedronLett.31,4493(1990)。此外，如美国专利号7,345,181中所述，已知多种合成方法来产生苯并前列环素类似物。已知的合成方法通常需要中间体的一次或多次拆分，以得到具有药理学活性的贝前列素的异构体，例如贝前列素314-d或相关的苯并前列环素类似物。而且，目前贝前列素或相关苯并前列环素类似物的药学制剂可由数种药物化合物的异构体组成，并且这些异构体中仅有一种对药物的药理学活性起到主要作用。由当前合成方法得到的贝前列素化合物的异构体的分离需要多个制备型HPLC或色谱纯化步骤或多次重结晶，在商业应用规模上这不是优选或可行的。因此，期望实现对贝前列素或相关苯并前列环素类似物的异构体实现有效的商业上可应用的合金途径。
技术实现思路
在一些实施方式中，本专利技术提供制备以下式(I)的化合物的方法：其中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，R2和R3独立地表示H或羟基保护基团，R4表示H或C1-3烷基，和R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：(1)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，形成式(IV)的化合物，式中R2a是H或羟基保护基团，式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是卤素，式中R1a、R2a和X各自如上所定义；(2)使式(IV)的化合物环化形成以下式的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义；(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到以下式的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义；(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化为醇，得到以下式的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；(5)对式(VII)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成以下式的化合物：式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基，形成醛，然后与式(IX)的侧链偶联，形成式(X)的化合物：式中R4和R5各自如上所定义，(7)还原酮，任何剩余的羟基保护基团脱保护，并任选地使R1a转化为阳离子或H，形成以下式的化合物：在一些实施方式中，本专利技术提供一种生产作为基本纯的单一异构体的式(I)的化合物的方法。在一些实施方式中，R2、R3、R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、甲硅烷酯(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基)、苯甲酸酯、苄基或取代苄基。在一些实施方式中，R1a是CH3，R2a和R6均为H。在一些实施方式中，X是溴、碘或氯。在一些实施方式中，偶氮二异丁腈用作步骤(2)中的自由基引发剂。在一些实施方式中，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。在一些实施方式中，步骤(4)产生原位捕获的醛中间体，表示为式(XI)的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义。在一些实施方式中，硫酸用于步骤(5)中。在另一个方面，本专利技术还提供制备以下式的化合物的方法：式中R1a表示阳离子、H或C1-12烷基，R2a和R6各自表示H、羟基保护基团、乙酸酯保护基团、甲硅烷基醚、苯甲酸酯、苄基或取代苄基，所述方法包括：(1)式(II)的化合物与式(III)的化合物进行光延反应(Mitsunobureaction)，形成式(IV)的化合物，式中R2a如上文所定义，式中R1a如上文所定义，X是卤素，式中R1a、R2a和X各自如上所定义；(2)使式(IV)的化合物自由基环化形成以下式的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义；(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到以下式的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义；(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到以下式的化合物：式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；(5)对式(VII)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成以下式的化合物：式中R1a、R2a和R6各自如上所定义。在一些实施方式中，式(VIII)的化合物作为基本纯的单一异构体产生。在一些实施方式中，R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、甲硅烷酯(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基)、苯甲酸酯、苄基或取代苄基。在一些实施方式中，R1a是CH3，R2a和R6均为H。在一些实施方式中，X是氯、溴或碘。在一些实施方式中，偶氮二异丁腈在步骤(2)中用作自由基引发剂。在一些实施方式中，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。在一些实施方式中，硫酸用于步骤(5)中。在一些实施方式中，本专利技术提供一种生产基本异构体纯形式的下文定义的式(I)的化合物的方法。在一些实施方式中，本专利技术提供一种以比现有技术更少的步骤制备式(I)的化合物的方法。在一个优选的实施方式中，本专利技术提供一种以商业可用量制备式(I)的化合物的方法。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供一种方法，该方法能生产基本异构体纯形式的下文定义的式(VIII)表示的贝前列素二醇中间体，该中间体可用于生产通式(I)表示的药物化合物或其它类似化合物。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供一种包括关键自由基环化步骤的方法，该步骤用于以较大规模合成三环贝前列素及其衍生物，所述较大规模为优选超过约2克，更优选超过约10克。在另一些实施方式中，本专利技术涉及文中所示的反应方案中的任何化合物，这些化合物与通过目前已知的方法得到的那些化合物相比具有更纯的形式，包括更加异构体纯的形式。在一些实施方式中，贝前列素二醇(7)的合成分五步进行。合成的第一步包括利用光延反应使(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基乙酸酯与2-溴苯酚-6-甲氧甲酰基丙烷偶联，得到溴苯基乙酰氧基环戊烯基醚(3)，产率约为89.5％。第二步包括自由基环化，并通过与烯丙基三丁基锡反应进行原位自由基捕获，其中使用偶氮二异丁腈作为自由基引发剂。该步骤可以以立体化学形式形成三环核心。所述立体化学由偶联化合物溴苯基乙酰氧基环戊烯基醚(3)在醚键和乙酸酯基处的立体化学掌控，显示为贝前列素二醇的手性纯度(99.9％，通过HPLC分析)。在一些实施方式中，该步骤的分离产率为65.5％。第四步骤包括使用催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)使烯丙基乙酰氧基环戊烷苯并呋喃(4)的烯丙基异构体化为丙烯基，得到烯基乙酰氧基环戊烷苯并呋喃(5)，产率为92.6％。通过臭氧分解和使用硼氢化钠的原位还原方法将烯基乙酰氧基环戊烷苯并呋喃(5)中的丙烯基转化为醇官本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(I)的化合物的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.12 US 62/204,1451.一种制备式(I)的化合物的方法：式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，R2和R3各自表示H或羟基保护基团，R4表示H或C1-3烷基，和R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：(1)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，形成式(IV)的化合物:式中R2a是H或羟基保护基团，式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是选自氯、溴和碘的卤素，式中R1a、R2a和X各自如上所定义；(2)使式(IV)的化合物环化形成式(V)的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义；(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到式(VI)的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义；(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到式(VII)的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；(5)对式(VII)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成式(VIII)的化合物：式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基，形成醛，然后与式(IX)的侧链偶联，形成式(X)的化合物：式中R4和R5各自如上所定义，(7)还原酮，任何剩余的羟基保护基团脱保护，并任选地使R1a转化为阳离子或H，形成式(I)的化合物：2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式(I)的化合物作为基本纯的单一异构体制得。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2、R3、R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、苯甲酸酯基、苄基或取代苄基。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1a是CH3，R2a和R6均为H。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，偶氮二异丁腈用作步骤(2)中的自由基引发剂。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)制得原位捕获的醛中间体，表示为式(XI)的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，硫酸用于步骤(5)中。9.一种制备式(VIII)的化合物的方法：式中R1a表示阳离子、H或C1-12烷基，R2a和R6各自表示H、乙酸酯基或羟基保护基团，所述方法包括：(1)式(II)的化合物与通式(III)的化合物进行光延反应，形成式(IV)的化合物：式中R2a如上文所定义，式中R1a如上所定义，X是选自氯、溴和碘的卤素，式中R1a、R2a和X各自如上所定义；(2)使式(IV)的化合物自由基环化形成式(V)的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义；(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到式(VI)的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义；(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到式(VII)的化合物：式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；(5)对式(VII)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成式(VIII)的化合物：式中R1a、R2a和R6各自如上所定义。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，式(VIII)的化合物作为基本纯的单一异构体制得。11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、苯甲酸酯基、苄基或取代苄基。12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，R1a是CH3，R2a和R6均为H。13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，偶氮二异丁腈在步骤(2)中用作自由基引发剂。14.如权利要求9所述的方法，其特征在于，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。15.如权利要求9所述的方法，其特征在于，硫酸用于步骤(5)中。16.一种制备式(XII)的化合物的方法：式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，R2和R3各自表示H或羟基保护基团，R4表示H或C1-3烷基，和R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：(1)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，形成式(IV)的化合物:式中R2a是H或羟基保护基团，式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是选自氯、溴和碘的卤素，式中R1a、R2a和X各自如上所定义；(2)使式(IV)的化合物环化形成式(V)的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义；(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到式(VI)的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义；(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到式(VII)的化合物：式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；(5)对式(VII)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成式(VIII)的化合物：式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基，形成...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·巴特拉，L·郭，
申请(专利权)人：联合治疗学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US