本发明专利技术公开了利用硝化-氯代法合成克拉屈滨的新方法。以廉价的6-氯嘌呤和1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-D-核糖为原料，以氢化钠为碱，以乙腈为反应溶剂，高选择性地反应得到β异构体；得到的β异构体不需要脱除保护基，分离后和三氟甲磺酸酐反应，在2位引入硝基；硝基在NH4Cl的乙醇溶液中转化为氯原子；最后在被氨气饱和的甲醇溶液中完成保护基脱除和氯原子氨解两步反应，以4步和78％的总收率得到克拉屈滨。这种方法原料廉价易得，工艺简便，总收率较高，成本低，易放大，避免使用价格昂贵的试剂和有毒有害的重金属催化剂，且反应规模扩大到100g规模时，收率无明显下降。本文为克拉屈滨的合成提供了一条新的合成途径，具有潜在的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及克拉屈滨的合成方法，具体设及利用硝化-氯代法合成克拉屈滨的新 方法。
技术介绍
W02] 克拉屈滨（cla化ibine，1)，化学名2-氯-2'-脱氧腺嚷岭核巧，商品名Leustatin，由OnhoBiotech和Johnson&Johnson公司共同研发。1993年首次在美国 上市，用于治疗毛细胞白血病（肥L)和Walden-Strom氏巨球蛋白血病，作为2'-脱 氧核巧类代表性药物，是核巧类抗白血病药物中的一线药物。文献中报道的克拉屈滨 的合成方法主要有W现有核巧为原料的"后期修饰法，W及W嚷岭碱基和脱氧核糖衍 生物为原料的"缩合反应法"，后者W其原料廉价易得更受到关注。但是缩合反应法 遇到的最大问题是缩合时产生近一半的α异构体，难W分离。如W2,6-二氯嚷岭 和脱氧核糖为原料（L.F.Qiristensen,A.D. &room,M.J.Robins,A.Bloch.Synthesis andbiologicalactivityofselected2,6-disubstituted(2-deoxy-.alpha, -and. 661日.-0-6巧1:虹〇-口6]11:〇化拘]1〇371)口111'；\16(1.化6111.1972,15,735 - 739.)，收率仅 8%。Robins等将位阻较大的咪挫基团引入嚷岭6位，然后再和1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-对氯 苯甲酯基-D-核糖缩合，收率可W达到59%，全部是β构型，但是引入和脱除咪挫基增加了 反应步骤。 岑均达等将2-氯腺嚷岭和1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-对氯苯甲酯基-D-核糖缩合，收率 可W达到69%，但是2-氯腺嚷岭的量是1-氯-2, 3, 5-二-〇-对氯苯甲酯基-D-核糖的2. 3 倍，成本较高（陈莉莉，岑均达.克拉屈滨的合成.中国医药工业杂志，2005, 36, 387-388)。 所W，开发高效、选择性好的克拉屈滨的合成方法具有重要意义。蒋忠良等曾经报道了W氨 化钢为碱，CHsCN为反应溶剂，6-氯嚷岭和1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-对氯苯甲酯基-D-核糖缩 合，可W高选择性地得到β构型的缩合物6-氯-2'-脱氧-3' ,5'-二-0-对氯苯甲酯 基-β-D-巧喃基嚷岭核巧，收率达到59% (蒋忠良，李乾坤，齐湘兵，杨晓章.2-脱氧腺 巧全合成研究.同济大学学报（自然科学版），2007, 35, 1264-1268)。运一报道启发我们W 易得的原料合成克拉屈滨。
技术实现思路
为了解决现有技术中合成收率较低、成本过高、反应规模较小的问题，本专利技术提供 了利用硝化-氯代法合成克拉屈滨的方法。 阳〇化]本专利技术的技术方案是：利用硝化-氯代法合成克拉屈滨的方法，包括W下步骤6-氯嚷岭和1-氯-2, 3, 5-Ξ-〇-对氯苯甲酯基-D-核糖为原料，W氨化钢为碱，W乙腊为 反应溶剂，反应得到β异构体；得到的β异构体不需要脱除保护基，分离后和Ξ氣甲横酸 酢反应，在2位引入硝基；硝基在NH4CI的乙醇溶液中转化为氯原子；最后在被氨气饱和的 甲醇完成保护基脱除和氯原子氨解两步反应，得到克拉屈滨。合成路线如下： 本专利技术的进一步改进包括： 阳00引在室溫下，6-氯嚷岭（3,3. 85g，25mmol)加入到Ξ颈瓶中，密闭，通入氮气保护，加 入干燥过的50血无水乙腊溶解，溶解完毕后，加入60%的氨化钢（1. 25g，31mmol)，揽拌30 分钟后，滴加溶解有1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-对氯苯甲酯基-D-核糖（2,11.lg，026mmol)的 乙腊溶液共50mU约在30分钟内滴加完毕，继续揽拌15小时；反应完成后，过滤，滤液减压 除去溶剂，得油状物，柱层析分离得到纯净产物6-氯-9-(2-脱氧-3, 5-二-0-对甲苯酷 基-β-D-巧喃核糖基）嚷岭（4)。 W09] 四下基硝酸锭（10. 05g, 33.OmmoU溶解于50血的无水二氯甲烧中，冷却至 0°C，加入Ξ氣甲横酸酢（4. 6血，33.Ommol)，揽拌20分钟，加入新制备的6-氯-9-(2-脱 氧-3, 5-二-0-对甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷岭（4,12g，22mmol)，保持在0 °C，反 应5小时，加入lOOmL饱和碳酸氨钢溶液，揽拌，分出有机相，水相用20mL无水二氯甲烧萃 取两次，收集有机相，干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色油状物，即2-硝基-6-氯-9-(2-脱 氧-3, 5-二-0-对甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷岭巧）。 2-硝基-6-氯-9- (2-脱氧-3, 5-二-〇-对甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷 岭巧，5. 5g，10mmol)加入到乙醇（20血）中，加入畑仍化8g，15mmol)，加热回流反应 10小时，减压除去溶剂，得到的粘稠物质用无水乙醇重结晶，得到2, 6-二氯-9-(2-脱 氧-3, 5-二-0-对甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷岭化）。 W11] 2, 6-二氯-9-(2-脱氧-3,5-二-0-对甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷岭化， 5. 8g，lOmmoU加入到20血被氨气饱和的甲醇溶液中，加热到50°C，反应10小时，减压除去 溶剂，得到的粘稠物质用无水乙醇重结晶，得到克拉屈滨（1)。 本专利技术在得到β异构体W后，在嚷岭2位引入硝基，继而将硝基转化为氯原子，最 后氨解，W4步和78%的总收率得到克拉屈滨。不仅解决了缩合时的选择性问题，而且原料 廉价易得，总收率较高，成本低，易放大，为工业化生产提供了参考。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术做详细说明。 利用硝化-氯代法合成克拉屈滨的方法，包括W下步骤：W6-氯嚷岭和 1-氯-2, 3, 5-二-〇-对氯苯甲酯基-D-核糖为原料，W氨化钢为碱，W乙腊为反应溶剂，得 到β异构体；得到的β异构体不需要脱除保护基，分离后和Ξ氣甲横酸酢反应，在2位引 入硝基；硝基在NH4CI的乙醇溶液中转化为氯原子；最后在被氨气饱和的甲醇溶液中完成 保护基脱除和氯原子氨解两步反应，得到克拉屈滨。合成路线如下：其中： 在室溫下，6-氯嚷岭（3,3. 85g，25mmol)加入到Ξ颈瓶中，密闭，通入氮气保护， 加入干燥过的50血无水乙腊溶解，溶解完毕后，加入60%的氨化钢（1. 25g，31mmol)，揽拌 30分钟后，滴加溶解有1-氯-2,3,5-Ξ-0-对氯苯甲酯基-D-核糖（2,11.lg，026mmol) 的乙腊溶液共50mU约在30分钟内滴加完毕，继续揽拌15小时；反应完成后，过滤，滤液 减压除去溶剂，得油状物，柱层析分离得到纯净产物6-氯-9-(2-脱氧-3, 5-二-0-对甲 苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷岭（4)，收率61%。碱基对缩合反应有影响，如果提前引入 氯原子，即使用2,6-二氯嚷岭而不是6-氯嚷岭，在和1-氯-2, 3, 5-Ξ-〇-对氯苯甲酯 基-D-核糖缩合时，选择性差，不能高收率地得到带保护基的β异构体，而6-氯嚷岭和 1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-对氯苯甲酯基-D-核糖缩合时，β异构体的收率可W达到82%，所W 6-氯嚷岭是最佳选择。 阳0化]四下基硝酸锭（10. 05g，33.Ommol)溶解于50血的无水本文档来自技高网...
【技术保护点】
利用硝化‑氯代法合成克拉屈滨的新方法，其特征在于，包括以下步骤：以6‑氯嘌呤和1‑氯‑2,3,5‑三‑O‑对氯苯甲酰基‑D‑核糖为原料，以氢化钠为碱，以乙腈为反应溶剂，反应得到β异构体；得到的β异构体不需要脱除保护基，分离后和三氟甲磺酸酐反应，在2位引入硝基；硝基在NH4Cl的乙醇溶液中转化为氯原子；最后在被氨气饱和的甲醇溶液完成保护基脱除和氯原子氨解两步反应，得到克拉屈滨。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：夏然，陈改荣，孙莉萍，
申请(专利权)人：新乡学院，
类型：发明
国别省市：河南;41
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