本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体为一种多西他赛冻干粉。其包括质量比为(3.43～26.78)：100的多西他赛和聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸两组分；采用注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液复溶后，粒径在21.5～28.9nm之间。本发明专利技术的优点在于：采用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸作为载体材料与多西他赛制成冻干粉，其配方简单，复溶后的粒径较小、稳定性较高，冻干粉中多西他赛载药量最高可超过20％，制备工艺简单，易于工业应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药制剂
，具体涉及一种多西他赛冻干粉。
技术介绍
多西他赛（多西紫杉醇，Docetaxel，C43H53N0 14)，是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结 构基础上，经结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物，其抗谱与紫杉醇类似，作用机制是促 进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，药效比紫杉醇强。 体外的研究表明，在人乳腺、结肠、膀胱和上皮样的细胞株，其IC50比紫杉醇低9 倍。体内研究表明，多西他赛具有有高度抗肿瘤活性，用药后鼠肿瘤和小鼠移植肿瘤可完全 消退。更重要的是，多西他赛对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多烯紫杉醇的交叉 耐药性。 多西他赛为白色或类白色的粉末，是高度脂溶性且难溶于水的药物，其在水中的 溶解度为6-7 μ g/ml。为了增加其溶解性，目前市售的多西他赛制剂均配方中均需添加吐温 80作为表面活性剂。而采用吐温80有两大缺点。 第一个缺点是给患者带来较强的不良反应。吐温80可能引起包括过敏反应、溶血 作用、心血管不良反应和体液潴留等在内的不良反应。（《吐温-80引起动物类过敏反应的 原因初步探索》，《毒理学杂志》2007年04期；《药用辅料吐温80的药理、药动学及分析方法 研究进展》，《中国药事》2008年第22卷第8期）。因此需要提前给患者口服糖皮质激素类 药物进行脱敏，对已经发生过敏反应的病人需要注射肾上腺素，这无疑加重了患者的负担。 第二个缺点是给药方法比较复杂，增加了使用的难度。以泰索帝为例：需要首先 混合浓缩药物与稀释溶液以制备预混合溶液，然后用〇. 9%的生理盐水将预混合溶液稀释， 制得预混合稀释液后的4小时内对得到的预混合稀释液进行约1小时的滴注。此过程中需 要小心地将混合了稀释溶液的浓缩药物颠倒45秒，而不进行搅拌，这样得到的溶液中可能 形成气泡，因此需要将该溶液静置5分钟以使气泡排出。齐鲁制药生产的多西他赛注射液 "多帕菲"的产品说明书中有如下的说明文字："每瓶标示量为lml:20mg的多帕菲，实际装 有1. 2ml浓度为20mg/ml的多西他赛溶液，相当于24mg的多西他赛。此容积已经对在准备 过程中由于药液粘稠导致的药液粘着瓶壁及不能抽出的"死容积"等原因造成的液体损失 进行了补充。使用时，用注射器将每瓶溶液抽取干净并稀释到5 %葡萄糖注射液或0. 9 %氯 化钠注射液中。为避免药物过量引起毒副反应。切勿用溶剂洗涮西林瓶和注射器！ "。 聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物自发形成的一种核壳结构，具有纳米级粒径。 聚合物胶束作为一种给药载体由Bader等在1984年首次提出。使用两亲性嵌段共聚物将 药物包封在胶束的疏水内核内，达到增溶难溶性药物进一步提高生物利用度的效果。此外， 良好的聚合物胶束能延长药物体内循环时间，降低药物毒性，及能通过EPR效应达到被动 靶向作用。 冻干粉是一种保藏药物的有效方法。将需要干燥的制品在低温下使其所含的水分 冻结，然后放在真空的环境下干燥，让水分由固体状态直接升华为水蒸气并从制品中排除 而使制品活性干燥。该方法有效地防止了制品理化及生物特性的改变，有效保护热敏性药 物有效成份的稳定性；冻干制品在干燥后形态疏松、颜色基本不发生改变，加水或者亲水性 有机溶剂后能够快速溶解并恢复原有水溶液的理化特性和生物活性；由于干燥在真空条件 下进行，对于一些易氧化的物质具有很好的保护作用；制品经过冻干后水份含量非常低，使 制品的稳定性提高，受污染的机会减小，这不仅方便了运输还延长了制品保存期限。 目前对于多西他赛冻干粉的研究成果并未取得突破，尤其在组分、复溶后的粒 径和载药量等方面。郝守祝公开了一种多西他赛冻干粉的制备方法（《一种多西他赛的 药用组合物、制备方法及用途》专利【申请号】200780000695. 1)，但在冻干粉中依然含有吐 温80。山东大学张娜等利用PLA-PEG共聚物得到多西他赛胶束冻干粉，但复溶后的粒径 在200nm以上（《载多烯紫杉醇纳米粒混合胶束制剂及冻干剂的制备方法》，专利【申请号】 201010151501. 1)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种多西他赛冻干粉。其通过将聚 乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸作为载体材料与多西他赛制成冻干粉获得，其配方简单，复 溶后的粒径较小、稳定性较高，冻干粉中多西他赛载药量最高可超过20%，制备工艺简单， 易于工业应用。 本专利技术的技术解决方案如下。 -种多西他赛冻干粉，其包括质量比为（3. 43~26. 78) :100的多西他赛和聚乙二 醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸两组分；其采用注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液复溶后，粒 径在21. 5~28. 9nm之间。 上述聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸的分子式如下所示： 其中a = 10-200, b = 3-30,聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸的平均分子量为 2000-7000。嵌段聚乙二醇稳定性很高，较难被降解；嵌段聚丙交酯只有在强酸性条件下才 易发生降解；接枝氨基酸在中性条件下反应。因此聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸在正 常体液环境中的稳定性较高。可以通过质谱分析等手段得到聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷 氨酸中不同嵌段平均分子量的数值。 上述多西他赛冻干粉中，还包括赋形剂；所述赋形剂选自乳糖、甘露醇、右旋糖苷、 甘氨酸、葡萄糖中的一种或多种。 上述多西他赛冻干粉，通过下述具体步骤制备得到： a.搁板预降温至0°C后放入载多西他赛的胶束制剂，降温至_45°C以下，确保载药 胶束溶液温度降至_45°C，维持2_4h ; b.上述步骤结束后开启真空泵，抽真空1-1. 5h ; c.隔板温度设定由_45°C升至_25°C，维持12h以上，极限真空度设定为 0. 013Bar ； d.隔板温度设定由_25°C升至0°C，维持8h以上，极限真空度设定为0. 013Bar ; e.隔板温度设定由0°C升至5°C，维持3h以上，极限真空度设定为0. 013Bar ; f.隔板温度设定由5°C升至20°C，制品温度达到20°C后，维持4h以上，然后结束 冻干，得到疏松块状的多西他赛冻干粉。 上述载多西他赛的胶束制剂通过直接溶解法、透析法或者薄膜水化法制备得到。 本专利技术中，当多西他赛冻干粉中包括赋形剂时，通过先将赋形剂添加到载多西他 赛的胶束制剂中，再冻干的工艺制备得到。 本专利技术中，所述的多西他赛是指无水多西他赛原料药，按照C43H53N0 14计，纯度在 98. 0%以上。 本专利技术中，研究表明，聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸无明显的致癌性，无生殖 毒性，无致畸、致突变性，在体内可降解为乳酸、氨基酸PEG，均可直接排出体外。对小鼠进行 急性毒性试验，小鼠的LD50>2. 00g/kg ;长毒试验中，1. 00g/kg剂量，1次/天，每周连续给 药2天，停药5天，连续给药13周后，恢复4周后观察，未见明显毒副作用。 细胞毒性测试表明，聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸的细胞毒性比目前公认无 毒的嵌段共聚物mPEG-PLA更低（见下表1)。 表1 :MTT法肝细胞毒性测试结果 与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：[00当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种多西他赛冻干粉，其特征在于，其包括质量比为(3.43～26.78)：100的多西他赛和聚乙二醇甲醚‑聚丙交酯‑谷氨酸两组分；其采用注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液复溶后，粒径在21.5～28.9nm之间。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：滕鑫，顾晓军，
申请(专利权)人：上海珀理玫化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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