本发明专利技术涉及一种药物的新应用，特别涉及钩藤碱(Rhy)在制备改善与高血压相关的肾脏血管内皮舒张功能障碍药物中的应用。本发明专利技术应用钩藤碱对自发性高血压大鼠(SHRs)的肾动脉进行了孵育，应用多通道的小血管张力测定仪评估了钩藤碱对肾动脉的内皮依赖性血管舒张的改善作用，并应用蛋白质免疫印迹法和NO检测试剂盒检测了钩藤碱是通过何种途径发挥改善与高血压病相关的肾脏血管内皮舒张功能障碍作用的。研究发现钩藤碱孵育可以时间和浓度依赖性的改善SHRs肾动脉内皮依赖性的血管舒张功能；钩藤碱的这种作用是通过激活Src-PI3K/Akt-eNOS通路增加eNOS活性而实现的。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物的新应用，特别涉及钩藤碱在制备改善血管内皮功能障碍药 物中的应用。
技术介绍
血管内皮不仅是人体最大的内分泌、旁分泌器官，还是许多活性物质的靶器官， 在调节血管收缩舒张状态、维持凝血及纤溶系统平衡、抑制血小板聚集、抑制炎性细胞与 血管内皮细胞间的黏附以及调控血管平滑肌生长等方面有重要生理功能。在许多病理状 态时，上述功能发生异常改变，称为血管内皮功能障碍。血管内皮作为血管壁与血液之 间的屏障，可选择性地允许血液的部分物质进入血管壁。正是因为内皮细胞所处的解 剖部位是一易损伤的功能性界面，各种损伤刺激和心血管危险因素均首先作用于血管 内皮细胞，导致功能的降低或紊乱，而吸烟、衰老、血脂异常、炎症与感染、高同型半胱氨 酸、高血压和糖尿病等均是导致血管内皮功能障碍的危险因子，所以血管内皮的完整和功 能的正常对于维持血流的通畅具有重要意义。内皮细胞可产生收缩因子（endothel-ium dependentcontractingfactor,EDCF)和舒张因子(endotheliumdependentrelax ingfactor，EDRF)。收缩因子包括：内皮素-l(ET-l)、血管紧张素II(Angll)、血栓素 A2(TXA2);舒张因子包括：一氧化氮（NO)、前列环素（PGI2)、缓激肽（bradykinin，BK)、 内皮依赖性超极化因子（EDHF)。 高血压是一种危害严重的常见病、多发病，血管内皮功能障碍所致内皮素 (endothelin-1，ET)/N0失衡在高血压的发生、发展过程中起重要作用。内皮细胞损伤后， 内皮细胞释放的很多活性物质如凝血酶、腺苷二磷酸、三磷酸腺苷、5-羟色胺等舒血管物质 释放异常，破坏了自身调节体系平衡，使得ET合成增多、N0的合成和释放减少，影响ET/ N0的协调状态，导致血管张力调节紊乱，内皮依赖性舒张功能下降、收缩功能增强，血管 壁结构改变，导致血压升高。反之高血压又可加重内皮损伤，使内皮功能障碍加剧，内 皮素与N0间更趋于不平衡，加重高血压的发展，形成恶性循环。可见，高血压和内皮细 胞功能障碍之间密切相关，互为因果，高血压是内皮损伤的始动因素之一，内皮损伤程度 可反映高血压患者病情严重程度。目前也有报道，在未合并其他心血管危险因素的早期高 血压患者中，反应性充血介导的内皮依赖性血管舒张反应较正常人显著降低，而硝酸甘油 介导的非内皮依赖性血管舒张较正常人无明显变化，说明高血压病人早期即有选择性内 皮依赖性血管舒张功能损害（文献：GhiadoniL,HuangY，MagagnaA，etal.Effectof acutebloodpressurereductiononendothelialfunctioninthebrachialarteryof patientswithessentialhypertension.JHypertens, 2001，19:547 - 551.) 〇 因此，改善 内皮功能对于治疗高血压，减轻高血压引起的靶器官损害意义重大。 高血压的并发症主要有冠心病、视网膜相关疾病、脑卒中和肾病等。近年的资料 表明，因高血压造成肾脏损害而进入慢性肾功能不全的患者人数呈逐年增多的趋势。肾 脏既是血压调节的重要器官，同时又是高血压损害的主要靶器官之一。肾脏有着丰富的 血管，极易受到高血压的损害。肾功能的正常对于维持血压的稳定有着重要作用，肾功 能一旦受损，将使高血压加重，高血压又进一步加重肾损害，如此形成恶性循环，最终 导致肾功能不全以及心、脑等重要脏器损害（文献：林善铁.肾脏与高血压.中华内科杂 志，19%，35:139 - 141.)。在高血压情况下，血管内皮承受着较高的压力和切应力，会 导致内皮细胞损伤，损伤的血管内皮会释放细胞因子，如转化生长因子P、纤溶酶原激活 物抑制剂（PAI) 1，这些因素共同作用可导致肾脏受损、基质纤维增生及组织硬化。有动物实 验研究也显示自发性高血压大鼠（SHRs)肾血管的内皮依赖性的血管舒张功能明显受损。 (文献 1:LiuL,LiuJ,WongWT,etal.Dipeptidylpeptidase4inhibitorsitagliptin protectsendothelialfunctioninhypertensionthroughaglucagon-likepeptide l-dependentmechanism.Hypertension2012 ;60 (3) :833-41.文献 2:WangY,DongJ,Liu P,etal.GinsenosideRb3attenuatesoxidativestressandpreservesendothelial functioninhypertension.Britishjournalofpharmacology2014.) 〇 因此，非常有必 要开发一种既能控制高血压，又能保护肾脏的药物。 钩藤是一味广泛应用于治疗高血压的传统中药，也是用于治疗心脑血管系统疾病 的常用中草药。钩藤碱（Rhynchophylline，Rhy)是从钩藤分离出的一种生物碱，是钩藤的 主要有效成分之一，其化学结构如下： 钩藤碱能否改善高血压引起的肾脏损伤，能否改善肾脏血管内皮舒张功能障碍， 目前尚未见任何报道。 本专利技术通过钩藤碱对自发性高血压大鼠（SHRs)的肾动脉进行了长时间给药，应 用多通道的小血管张力测定仪评估了钩藤碱对肾动脉的内皮依赖性血管舒张的改善作用， 并应用蛋白质免疫印迹法和N0检测试剂盒检测了钩藤碱是通过何种途径发挥改善高血压 引起的肾脏血管内皮舒张功能障碍作用的。
技术实现思路
本专利技术涉及钩藤碱的新应用。 本专利技术所述的新应用，主要包括钩藤碱在制备改善与血管内皮功能障碍药物中的 应用。 本专利技术所述的新应用，其中所述的改善血管内皮功能障碍是指改善血管内皮舒张 功能障碍。 本专利技术所述的新应用，所述药物改善的是肾脏血管内皮舒张功能障碍。 本专利技术所述的新应用，所述药物改善的是高血压引起的肾脏血管内皮舒张功能障 碍。 根据本专利技术，所述药物的作用是通过激活Src-PI3K/Akt-eN0S通路增加eNOS活性 而实现的。 本专利技术所述药物适宜以药物组合物的形式应用。这类组合物可以以常规方式与一 种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合使用。若有可能在治疗上将钩藤碱作为原料药 给药。 本专利技术的药物组合物，在使用时可以根据需要制备成药物制剂形式，如口服制剂 形式，注射剂形式，阴道或肛门栓剂形式等。 本专利技术的药物组合物在制备成药物制剂时，根据需要可以加入药学上可接受的载 体。 本专利技术的药物组合物，根据需要可以含有药物可接受的载体，其中钩藤碱作为药 物活性成分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.01-99. 99%，其余为药物可接受的载 体。本专利技术的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂 的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。 本专利技术的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、 薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸 剂、散剂、膏剂、本文档来自技高网...
【技术保护点】
钩藤碱在制备改善血管内皮功能障碍药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：韩晶岩，郝会峰，刘利梅，高远生，
申请(专利权)人：天士力制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12
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