作为用于认知性障碍的治疗中的GABAA受体逆激动剂的异*唑-噻唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及对GABAAα5受体具有亲合性和选择性的式I的异唑-噻唑衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的应用。本发明专利技术的活性化合物可用作认知性增强剂或用于治疗性和/或预防性治疗认知性障碍如阿尔茨海默病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
具体而言，本专利技术涉及式I的异噁唑-噻唑衍生物，

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.05 EP 09159411.91. 一种式I化合物其中 R1选自 i)低级烷基， )被1-5个卤素取代的低级烷基，iii)芳基，iv)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基单独地选自氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，商素，商代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基， 低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H) N-, N(低级烷基，低级烷基)_低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-, 羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-C00-低级烷基，COO-低级烷基，CO-N (低级烷基，H)-低级烷基，CO-N (低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基和低级烷基-C0-，ν)杂芳基，和vi)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，商素，商代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基， 低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)Ν-，(低级烷基，H) N-, Ν(低级烷基，低级烷基)_低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-, 羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-C00-低级烷基，低级烷基-C00-，CO-N (低级烷基，H)-低级烷基，CO-N (低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基和低级烷基-C0-，R2是H，低级烷基或被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自卤素和羟基；R3是H，低级烷基或被1-5个卤素取代的低级烷基；R4选自i)H， )低级烷基，iii)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，环烷基，^f素，^f代-低级烷氧基，杂环基，羟基，低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)Ν-，(低级烷基，H) Ν-，硝基和低级烷基-S(O)2-,iv)芳基， ν)杂芳基，vi)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，商素，商代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基， 低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H) N-,2.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-CH2-。3.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-0-。4.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH= CH-。5.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-NH-。6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中R2是H或低级烷基。7.根据权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R2是低级烷基。8.根据权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R2是甲基。9.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R3是H或低级烷基。10.根据权利要求1-9中任何一项的化合物，其中R3是H或甲基。11.根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R4选自 i)H， )低级烷基，iii)被1-2个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自环烷基，卤素和羟基，iv)被1-2个低级烷基取代的杂芳基， ν)环烷基，vi)被1-2个羟基取代的环烷基，vii)杂环基，和viii)-NR6R7,其中R6和R7单独地选自低级烷基。12.根据权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R4选自 i)低级烷基，ii)被1-2个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自环烷基和羟基，iii)环烷基，和iv)杂环基。13.根据权利要求1-12中任何一项的化合物，其中R4是异丙基，2-羟基-乙基，2-羟基-1-羟基甲基-乙基，2-羟基-1-甲基-乙基，2-羟基-乙基，环丙基-甲基，环丁基或 1，1_ 二氧代-四氢噻吩基。14.根据权利要求1-13中任何一项的化合物，其中R5是H。15.根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成杂环基或被1-4个取代基取代的杂环基，所述取代基单独地选自商素和低级烷氧基。16.根据权利要求1-15中任何一项的化合物，所述化合物选自(1,1- 二氧代硫代吗啉-4-基)-(2- {(E) -2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-甲酮，(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-吗啉-4-基-甲酮，(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮，O-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基}-4_甲基-噻唑-5-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (3， 3- 二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (3-甲氧基-氮杂环丁烷-ι-基)-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-吗啉-4-基-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (2-氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮，{4-甲基-2- [2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑_5_基}-硫代吗啉-4-基-甲酮，2-(3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1- 二甲基-乙基)_酰胺，2-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)_酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)_酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸N'， N' - 二甲基-酰胼，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-羟基甲基-丙基)-酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5--甲基-异噁唑-ζι-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((R)-I-羟基甲基-丙基)_酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5--甲基-异噁唑-ζι-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((S)-I-羟基甲基-丙基)_酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-δ--甲基-异噁唑-ζI-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((R) -2,2,2-三氟 - 甲基-乙基)-酰胺，2-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1S， 2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-甲基-1-吡唑-4-基)-酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1SR，2SR) -2-羟基-环戊基)-酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丁基酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1， 1- 二氧代-四氢噻吩-3-基)-酰胺，[(E)-2-(3-丁基-5-甲基--异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲丨酸(2,氟_乙基)-酰胺，[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑，4-基)-乙烯基]，4-甲基-噻唑-5-弓P酸乙基酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异卩恶唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)_酰胺，2-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((R)-四氢-呋喃-3-基)_酰胺，2-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((S)-四氢-呋喃-3-基)_酰胺，2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异卩恶唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，2- [ (Z) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，2-[2-(3_ 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2--[2-(3--丁基-5-甲基-异噁唑，4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，2--[2-(3--丁基-5-甲基-异噁唑，4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，2--[2-(3--丁基_-5-甲基-异卩恶唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸S (四氢_吡喃-4-基)_酰胺，2-[2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)_酰胺，2-[2-(3_ 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸O-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，2--[2-(3--丁基--5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]H-甲基-噻唑-5- E殖(S-2-基-1-甲基-乙基)-酰胺，2--[2-(3--丁基_-5-甲基--异噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲I睃((R)-2基-1-甲基-乙基)-酰胺，2-[2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)_酰胺，2-[2-(3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2- [2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2-[2-(3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)_乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)_酰胺，2-[2-(3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)_乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)_酰胺，2-[2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸((S) -2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2- [2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺， 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)_酰胺，2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺， 2-[2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基甲基_酰胺，2...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗兰·雅各布勒特，马修·C·卢卡斯，安德鲁·托马斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：