患有内皮功能/功能障碍相关疾病的患者的基于血管活性激素的分层制造技术

本发明专利技术涉及用于对患有急性或慢性疾病的对象进行分层的方法，其中所述疾病影响内皮功能/功能障碍，所述方法包含下列步骤：(i)从所述对象获取体液样品；(ii)确定所述体液样品中血管活性激素或其片段或前体，或所述前体的具有至少12个氨基酸残基长度的片段的浓度；(iii)将所述对象分层到任一范畴中：(a)对治疗所述疾病的药物疗法的响应者，(b)在接受治疗所述药物疗法后没有显示出不利效应的对治疗所述疾病的药物疗法的无响应者；(c)在接受所述药物疗法后显示出不利效应的对象。本发明专利技术还涉及在本发明专利技术的方法中使用抗体或其功能性片段。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于临床诊断学领域。具体来说，本专利技术涉及在源自于患者体液的样品中测定血管活性激素及其前体和片段的浓度，并对患有内皮功能/功能障碍相关疾病的患者进行分层。
技术介绍
在心力衰竭(HF)患者中，血液BNP和NT-proBNP浓度升高与严重性和死亡率相关。在几项研究中，调查了用于在HF患者中降低NT-proBNP水平的药物治疗的滴度 (Wasywich等，NT-proBNP指导的心力衰竭治疗滴定期间左心室填充的组织多普勒超声心动描记术评估的变化试验性研究(Changes in tissue-Doppler echocardiography assessment of left ventricular filling during NT-proBNP guided heart failure treatment titration :a pilot study), Heart Lung and Circulation 2009:18: 38-44 ；Mant等，在普通全科中使用血液B型利钠肽对心室功能障碍进行鉴定和指导治 ff (Identification and guided treatment of ventricular dysfunction in general practice using blood B-type natriuretic peptide)， British Journal of General Practice 2008 :58 :393-9 ；Davis等，在轻度稳定心力衰竭中引入美托洛尔增加了血菜 B 型心禾丨J 钠月太(Introduction of metoprolol increases plasma B-type cardiac natriuretic peptides in mild, stable heart failure), Circulation 2006 ；113 977-85 ；Beck-da-SiIva等，在心力衰竭患者中BNP指导的疗法不优于对β -阻断剂滴度的专家床i平估(BNP-guided therapy not better than expert' s clinical assessment for beta-blocker titration in patients with heart failure), Congestive Heart Failure 2005 ；11:248-53 ；quiz 254-5)。已经调查了血管活性生物标志物及其前体和片段是否能够对由于特定药物治疗而显示出阳性效应的患者进行分层。例如，在ACC的Orlando年会(第四届，2009年3月) 上，提出了在PRIMA研究中使用NT-proBNP对HF患者的药物治疗进行分层。此外，Tang等调查了利用NT-proBNP测量值鉴定从氯吡格雷疗法获益增加的患者，但是没能鉴定到从氯吡格雷疗法获益比例过高的NT-proBNP亚组(Tang等，使用N-末端B型利钠肽原对经历非紧急经皮冠脉介入治疗的患者进行风险分层氯吡格雷用于减少观察期事件(CREDO)子研究(Risk stratification for patients undergoing nonurgent percutaneous coronary intervention using N—terminal pro—B—type natriuretic peptide :a Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation(CREDO)substudy), American Heart Journal 2007 ； 153 :36-41)。Kropp等假设NT-proBNP能够用作抗精神病药物的耐受性和安全性的标志物(Kropp等，B型利钠肽的N-末端片段(NT-proBNP)，抗精神病治疗期间心Wfe^iIU (N-terminal fragment of B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), a marker of cardiac safety during antipsychotic treatment), Annals of General Psychiatry 2005 :4 :10)。此外，还设想了其他神经内分泌标志物例如AVP、ET-I、Big-ET-U [NT-pro]ANP和[NT_pro]BNP，在未来个体患者的医学治疗的选择和滴定中可能是有价值的(Kjaer 2000 ；Videnskab og Praksis 162:5910-3)。例如，已经显示，用 β -阻断剂卡维地洛治疗之前升高的ANP水平可预测死亡率的降低，并且ANP和BNP可预测慢性稳定性心力衰竭患者入院治疗的减少(Richards等，卡维地洛在缺血性左心室功能障碍中的益处的神经体液予页测(Neurohumoral prediction of benefit from carvedilol in ischemic left ventricular dysfunction), Australia-New Zealand Heart Failure Group. Circulation 1999;99:786-92)。与心脏肽类相反，精氨酸血管加压素(AVP)的较高的血浆水平在该研究中不能预测来自卡维地洛的益处。此外，同一研究组揭示，卡维地洛减少表现出较高治疗前NT-proBNP和肾上腺髓质素(ADM)血浆水平的慢性缺血性左心室功能障碍患者的死亡率和心力衰竭(Richards等，血浆N-端脑利钠肽原核肾上腺髓质素的预后用途和对卡维地洛在慢性缺血性左心室功能障碍中的益处的预测(Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin prognostic utility and prediction of benfit from carvedilol in chronic ischemic left ventricular dysfunction),Journal of the American College of Cardiology 2001 :37 :1781—7)。然而，将患者根据肽浓度低于和高于中位数进行分层，并且卡维地洛的有益效果直到治疗开始后300天才变得明显，表明所测量的肽的升高的血浆水平只能预测β -阻断剂卡维地洛的长期益处。Swedberg等证实，在ACE抑制剂(即依那普利)治疗前显著升高的ANP水平与NYHA IV类严重充血性心力衰竭患者中的死亡率降低有关(Swedberg等，严重充血性心力衰竭患者中的调节心血管功能的激素及其与死亡率的相关性C0NSENSUS试验性研究组 (Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.05 EP 09159472.1;2009.06.19 EP 09163269.5;1.一种用于对患有急性或慢性疾病的对象进行分层的方法，其中所述疾病影响内皮功能/功能障碍，所述方法包含下列步骤(i)从所述对象获取体液样品；( )确定所述体液样品中血管活性激素或其片段或前体，或所述前体的具有至少12 个氨基酸残基长度的片段的浓度；(iii)将所述对象分层到下列范畴之一中-对治疗所述疾病的药物疗法的响应者，-在接受治疗所述药物疗法后没有显示出不利效应的对治疗所述疾病的药物疗法的无响应者；-在接受所述药物疗法后显示出不利效应的对象。2.一种用于对患有急性或慢性疾病的对象进行分层的方法，其中所述疾病影响内皮功能/功能障碍，所述方法包含下列步骤-从所述对象获取体液样品；-确定所述体液样品中血管活性激素或其片段或前体，或所述前体的具有至少12个氨基酸残基长度的片段的浓度；-将所述对象分层到下列范畴之一中(iii)在接受所述药物疗法后没有显示出不利效应的对于治疗所述疾病的药物疗法的响应者或无响应者；(iv)在接受所述药物疗法后显示出不利效应的对象。3.一种用于对患有急性或慢性疾病的对象进行分层的方法，其中所述疾病影响内皮功能/功能障碍，所述方法包含下列步骤-从所述对象获取体液样品；-确定所述体液样品中血管活性激素或其片段或前体，或所述前体的具有至少12个氨基酸残基长度的片段的浓度；-将样品中血管活性激素或其片段或前体或所述前体的片段的浓度归因于对象在接受特定药物治疗后经历不利效应的风险。4.权利要求1-3任一项的方法，其用于避免接受特定药物治疗后的不利效应。5.权利要求1-4任一项的方法，其中血管活性激素是肽类激素，所述肽类激素选自肾上腺髓质素(ADM)、心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C-型利钠肽(CNP)、内皮素_1、内皮素-2、内皮素_3、精氨酸血管加压素(AVP)、树眼镜蛇属利钠肽(DNP)、肾源性利钠肽、 血管紧张素II、尿皮质素、尿皮质素-2 (顶压素相关肽)、尿皮质素-3 (顶压素)、尾加压素-II、尾加压素II相关蛋白(URP)、神经肽Y(NPY)、血管活性肠肽(VIP)、降钙素基因相关肽I(CGRP I)和降钙素基因相关肽II(CGRP II)、松弛素、Endokinin A或其片段或前体，或所述前体的具有至少12个氨基酸残基长度的片段，或者是选自缓激肽、Apelin、神经加压素、物质P、神经激肽A (物质K)、Endokinin A/B, Endokinin C、甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽的激素或它们的片段或前体，或所述前体的具有至少12个氨基酸残基长度的片段，或者是选自血清素、前列腺素和血栓烷的激素。6.权利要求5的方法，其中血管活性激素肾上腺髓质素的前体片段是中段肾上腺髓质素原(MR-proADM)或其长度为至少12个氨基酸残基的片段。7.权利要求5的方法，其中血管活性激素ANP的前体片段是中段心房利钠肽原 (MR-proANP)或其长度为至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚斯·贝格曼，约阿希姆·斯特鲁克，奥利弗·哈特曼，梁·洛克·恩格，
申请(专利权)人：BRAHMS有限公司，
类型：发明
国别省市：