本发明专利技术公开了一种非那西汀的制备与结晶方法，属于化工领域。本发明专利技术中对乙氧基苯胺在水中与酸反应生成对乙氧基苯胺盐，对乙氧基苯胺盐与酸酐在缓冲溶液体系中反应，反应完毕，向反应液中加入水和有机溶剂的混合液，搅拌即可获得非那西汀的结晶。产品收率高，两步反应总收率在92%以上；产品为结晶性固体，稳定性好，纯度高，在99%以上；反应时间短，反应条件温和；产品分离操作简单，反应结束后可直接过滤分离，大大缩短了批生产周期。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及化工领域，特别设及。
技术介绍
非那西汀的结构式为：非那西下由Morse于1878年最先合成，1887年在美国上市，是市场上第一个合成解热 镇痛药，常用于治疗头痛、发热、神经痛等.非那西下主要用于和阿司匹林及咖啡因配伍，制 成复方制剂APC，用于解热镇痛，治疗伤风感冒.非那西下的解热镇痛作用与"乙酷水杨酸" 相似，主要用作解热镇痛药，作用缓慢而持久，对治疗头痛、神经痛、关节痛和发热等都有较 好疗效，但抗风湿、消炎作用较弱。非那西下还是重要的有机合成原料及药物中间体，在有 机合成及药品生产和新药开发上具有重要意义.随着国内市场阿莫西林市场的不断扩大， 非那西汀的需求也将不断增加。 根据文献报道，非那西汀合成工艺大致W下几种： 1.美国专利US2010/291533和US2010/210647报道的合成路线如下：该路线W对乙氧基苯胺和TEA在二氯甲烧中溶解，滴加乙酸酢，室溫反应1小时，加入I-N盐酸，然后醋酸乙醋提取，食盐水洗涂，无水硫酸儀干燥并结晶，得非那西汀。 该路线生产周期虽短，但产生含盐废水难处理，且收率偏低。近期类似的报 道有Tett址edronLetter;vol. 46;nb. 11; (2005);pl901_1903、GreenQiemistry; vol. 15;nb. 12; (2013) ;p. 3289-3294 及W02009/82152、W02009/25477 且收率偏低。 2.美国专利US2005/27120报道的合成路线如下：该路线W对乙氧基苯胺和醋酸乙醋为起始原料，乙二醇为溶剂，在催化剂甲醇钢催化 下102~106°C反应3小时，然后130°C反应7小时，反应结束后用水析晶，得黑色晶体非那西 汀。 该路线反应溫度高，时间长，需易燃试剂甲醇钢催化，且收率低。 3.PharmaceuticalQiemistryJourmal;vol. 36;nb. 6; (2006) ;P. 324-326 所发表 的路线：该路线I-乙氧基-4-硝基-苯与乙酸酢为起始原料，经加氨、乙酷化、离子交换、结晶 得非那西汀。 该路线需要加氨，离子交换树脂，操作繁琐，收率偏低。 阳009] 4.北华大学学报（自然科学版）Vol. 13No. 3;化ne2002所报道合成路线如下：该路线W对乙氧基苯胺与盐酸作用，再与乙酸酢反应产生非那西汀粗品，非那西汀粗 品义用水精制提纯得精品。 该线路乙酸酢过量多，副产物乙酸在水中难回收，能耗高，且收率偏低。 5. JourmalOfMedical Chemistry; Vol. 27;nb. 3; (1984) ;p347-357与科技向导 2012年第27期P43报道的路线如下：该路线将对氨基苯酪悬浮与水中，加入乙酸酢回流反应，反应结束然后冷却结晶、过 滤、水洗、干燥得对乙酷氨基苯酪，然后与漠乙烧反应合成非那西汀。 该线路用到价格较贵、易燃有毒的试剂漠乙烧，对环境有污染，不利于人体健康。 6. Qiemical and地armaceutical Bulletin;Vol. 44, nb. 6;(1996);P. 1258-1260 有如下报道：该路线W对乙氧基苯胺与乙酷氯为起始原料，苯作为溶剂，在氣气保护下5°C反应lOmin，结晶离屯、得非那西汀。 该路线用到苯，毒性大，对环境有污染，不利于人体健康，同时乙酷氯与対氧基苯 胺反应剧烈，不易控制。 7. Synthetic Communications;Vol. 38;nb. 17;(2008);p. 2929-2940该路线W对乙氧基苯胺与乙酸、水合阱为起始原料，回流反应，反应结束，用碳酸氨钢 水液中和，氯仿萃取，有机相水洗、干燥、浓缩、结晶得非那西汀。 该路线用到高毒性的水合阱，操作繁琐，对环境有污染，不利于人体健康。
技术实现思路
为了弥补W上不足，克服工艺繁琐、产物品质差、收率低、合成周期长、需要昂贵漠 化物及高危操作等缺陷，本专利技术提供了。 本专利技术的技术方案为： ，包括步骤： 1) 将对乙氧基苯胺加入至纯化水中，然后加入酸，酸与对乙氧基苯胺在水中充分反应， 得澄清溶液，即，对乙氧基苯胺盐的水溶液； 2) 向步骤1)所得澄清溶液中滴加醋酸酢，同时加入缓冲盐控制体系抑为4-5,醋酸酢 与对乙氧基苯胺盐在60-120°C下反应1-10小时，反应完毕后加入水和有机溶剂的混合液， 揽拌结晶，得非那西汀晶体； 其中，对乙氧基苯胺与醋酸酢的摩尔比为1:0.25-2.5;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异 丙醇、正丙醇、正下醇、四氨巧喃、丙酬、DMF、DMAC、二氧六环中的一种或任意多种的混合物； 反应完毕后加入的水与有机溶剂的体积比为1:1. 5-1:6。 作为优选方案，步骤1)中对乙氧基苯胺与酸的摩尔比为1:0. 5-5. 0。 作为优选方案，步骤1)中所用酸为硫酸、亚硫酸、憐酸、氨硫酸、碳酸、硝酸、氨氣 酸、氨漠酸、氨舰酸、草酸、醋酸中的一种或多种。 作为优选方案，步骤1)反应溫度为-10-60°C，反应时间为0. 5-2小时。 作为优选方案，步骤2)中所述缓冲盐为醋酸钟、醋酸领、醋酸锭、醋酸锋、醋酸儘、 醋酸侣、醋酸巧的一种或多种。 作为优选方案，步骤2)中所述缓冲盐为醋酸钟、醋酸锭、醋酸巧的一种或多种。 作为优选方案，步骤2)反应溫度为90-105°C。 作为优选方案，步骤2)对乙氧基苯胺与醋酸酢的摩尔比为1:1. 05-1. 3。 作为优选方案，步骤1)中，对乙氧基苯胺与纯化水的质量比为1:8-1:12。 作为优选方案，步骤2)反应完毕，降溫至40-60°C后，加入水和有机溶剂的混合 液。 本专利技术的有益效果为： 1、产品收率高，两步反应总收率在92%W上。 2、产品为结当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种非那西汀的制备与结晶方法，其特征在于，包括步骤：1）将对乙氧基苯胺加入至纯化水中，然后加入酸，酸与对乙氧基苯胺在水中充分反应，得澄清溶液，即，对乙氧基苯胺盐的水溶液；2）向步骤1）所得澄清溶液中滴加醋酸酐，同时加入缓冲盐控制体系pH为4‑5，醋酸酐与对乙氧基苯胺盐在60‑120℃下反应1‑10小时，反应完毕后加入水和有机溶剂的混合液，搅拌结晶，得非那西汀晶体；其中，对乙氧基苯胺与醋酸酐的摩尔比为1:0.25‑2.5；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、DMAC、二氧六环中的一种或任意多种的混合物；反应完毕后加入的水与有机溶剂的体积比为1:1.5‑1:6。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈志桥，陈成文，方金印，颜猛，
申请(专利权)人：山东国润生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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