本发明专利技术提供用于形成水凝胶的组合物以及相关的试剂盒和方法。所述组合物包括溶解在水溶液中以形成前体溶液的一种或多种化学交联剂。用于本发明专利技术的化学交联剂选自修饰有选自以下组的分子的聚合物：丙烯酸酯、马来酰亚胺、乙烯砜、N-羟基琥珀酰亚胺、醛、酮、碳二亚胺、碳酸酯、碘代乙酰基、巯基烟酰胺、醌、硫醇、胺、及其组合。所述前体溶液的特征在于其在非生理性物理化学条件下是液体形式，而在与处于生理性物理化学条件下的另一种流体或身体接触时发生凝胶化。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请 本申请要求2013年4月18日提交的美国临时专利申请61/854, 108的优先权， 该申请的全文，包括所有表格、图像和绘图，在此通过援引并入本申请。
本专利技术主要涉及能够在注射到身体中的空间内后形成水凝胶的材料及其应用。
技术介绍
水凝胶是一种由充满水的交联聚合物网络构成的材料。这种类型的材料最重要的 特征之一是其亲水性，这种性质使得这种材料的许多品种能够与身体相容。此外，水凝胶系 统的物理和化学性质可以很好地控制，这些性质包括但不限于：力学性质、体积变化表现、 药物控制释放表现、化学基团的功能化、以及凝胶-身体相互作用。因此，水凝胶适用于多 种生物医学应用，包括但不限于：组织工程、组织扩张、组织填充、药物输送、以及细胞输送。 但是，水凝胶是一种粘弹性固体，由于其变形能力有限，很难在不通过手术切开身 体的情况下将其置入体内。有时被称为"原位"水凝胶的特殊的水凝胶是一种能够在被注 射到体内时从粘弹性液体变成粘弹性固体（或"溶胶-凝胶转化"）的材料。这种性质使得 这种材料可以通过入侵性最小的方式置入体内，例如，通过注射。这个额外的好处，加上上 述其他特性，使得原位水凝胶在许多生物医学应用中有良好的应用前景。不过，这种类型的 水凝胶的开发是具有挑战性的。最具有挑战性的用于形成原位水凝胶的空间之一是用于腔 内疗法的腔内空间。形容词"腔内"是指身体的管腔的内部空间。管腔是指身体内部的管 状结构。身体中的管腔的例子包括但不限于：血管、淋巴管、呼吸道、消化道、输卵管、以及输 精管。一种类型的腔内疗法是使用外部材料来填充腔内的特定空间。这种类型的疗法的例 子包括管腔栓塞和结扎。需要这种类型的疗法的疾病是多种多样的。这些疾病的一个具体 例子是血管异常。 血管异常在多种疾病中的普遍性和核心角色一直在驱动生物医药产业开发新的 药物和设备。异常血管段的有效且安全的闭塞是其中一个重要的但还未被满足的需求，尤 其是在动静脉畸形、动脉瘤和肿瘤的治疗中。与外科手术和放射疗法相比，血管内栓塞术可 以实现最小的入侵性、减少并发症并缩短住院时间。随着介入仪器和材料的最新进步，血管 内栓塞术已成为血管病变的临床治疗中的首选或重要辅助手段。钢圈和液体栓塞系统是最 常见的两种栓塞材料。钢圈的问题是由于钢圈疗法本身的物理限制而造成的不完全的初始 堵塞（小于血管腔的50%)以及由此产生的重通。可供临床使用的液体栓塞剂很少。其主 要缺点是毒性和难于控制。例如，最常用的栓塞剂Onyx由溶解在二甲基亚砜（DMSO)中的 乙烯-乙烯醇（EVAL)构成。为消除异常血管结构，通过引导性微导管注射Onyx，其主要成 分EVAL在DMSO扩散后立即沉淀并固化，而液态形式的DMSO已知是有毒的。快速的凝胶化 可能导致微导管与栓塞物粘连；因此，该过程必须由有经验的放射科医师和血管外科医生 小心的进行。此外，Onyx对血管壁无粘附性，这使得手术中和手术后发生凝胶移位的风险 很高。副作用、操作困难以及可能出现并发症都导致医疗费用增加以及效果未及理想。 在某些应用中，形成化学交联原位水凝胶的潜在缺点是凝胶的易碎性。单由化学 交联形成的水凝胶可以很易碎，在相对较小的压力和变形下就容易破裂成为碎片。对许多 水凝胶将经受压力的应用来说，凝胶最好能具有承受较大的压力或较大程度的变形的能 力，例如，在经常存在压力的腔内疗法和组织扩张中，或者在也可能存在压力的药物输送和 细胞输送中。
技术实现思路
本专利技术的某些方面提供包括溶解在水溶液中的一种或多种化学交联剂的组合物。 该组合物的特征在于其在下列非生理性物理化学条件下是液体形式：在低于身体pH的pH 下、在低于或高于体温的温度下、和/或在非缓冲或轻微缓冲的溶液中。该组合物的特征还 在于，当其与生理性物理化学条件下的流体和/或身体接触时发生化学凝胶化，例如，PH与 身体的PH接近的流体/身体、温度与体温接近的流体/身体、和/或以与身体的缓冲强度 接近的强度缓冲的流体/身体。该组合物的特征还在于，其在与身体或体液的生理性物理 化学条件不同的某些非生理性物理化学条件下是液体形式，例如温度、PH、缓冲能力、离子 强度等，且其特征还在于，当其与身体或体液接触时发生化学凝胶化。 本专利技术的其他方面提供包括溶解在水溶液中以形成前体溶液的一种或多种化学 交联剂的组合物，其中，生理条件下的化学反应速率高于非生理条件下的化学反应速率。该 前体溶液的特征在于，它在与身体的PH相差至少约0. 5的pH下为液体形式。该前体溶液 的特征还在于它是非缓冲的或轻微缓冲的。该前体溶液的特征还在于，它在比体温高或低 至少约5摄氏度的温度下为液体形式。该前体溶液的特征还在于，当它与身体或体液接触 时发生凝胶化。在一个优选实施方案中，该前体溶液的温度为约2至15摄氏度，pH为约5 至6或约8至9。 在某些实施方案中，所述化学交联剂中的至少一种是由选自以下组的分子修饰的 聚合物：共辄不饱和基团，包括丙烯酸酯、马来酰亚胺、乙烯砜、醌等；包括N-羟基琥珀酰亚 胺的活性酯，醛，酮，碳二亚胺，碳酸酯，碘代乙酰基，巯基烟酰胺，及其组合。在某些实施方 案中，所述化学交联剂中的至少一种是由选自以下组的分子修饰的聚合物：亲核试剂，例如 巯基和胺基。 在一个实施方案中，所述组合物还包括物理交联剂和粘度调节剂中的至少一种。 在某些实施方案中，所述物理交联剂是能够在溶液中的物理力的作用下交联的聚合物。这 种物理力的例子包括离子相互作用、疏水性相互作用、氢键、以及范德华力。能够形成离子 相互作用的聚合物的例子包括具有临界密度和某种空间排列的负电荷的聚合物，例如海藻 酸钠和结兰胶，其中所述聚合物能够由多价盐交联，所述多价盐例如Ca 2+、Mg' Na+、Fe' Al3+等。能够通过疏水性相互作用形成交联的聚合物的例子包括具有临界密度和某种排列 的疏水性基团的聚合物，所述疏水性基团例如聚（N-异丙基丙烯酰胺）和Pluronic F127〇 在某些实施方案中，当形成化学交联时，可增强这些试剂的疏水性基团的疏水性，并增加 形成的物理交联。在某些优选实施方案中，当这些试剂被注射到体内时，当所述试剂的物 理-化学环境（包括温度、离子强度、盐浓度及pH)发生变化时，可增强这些基团的疏水性， 并增加形成的物理交联。 能够通过氢键形成交联的聚合物的例子包括具有临界密度和某种空间排列的化 学基团的聚合物，所述化学基团包含H、0、N、C、S、F等，例如琼脂糖和某些自组装多肽和蛋 白质。在某些实施方案中，物理交联是在不同力的组合的作用下形成的，例如在包括某些自 组装多肽（如AcN-精氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-丙氨酸-精氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-丙 氨酸-精氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-丙氨酸-精氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-丙氨酸-CNH 2) 和蛋白质（例如明胶和胶原蛋白）的聚合物中。在某些优选实施方案中，在物理交联剂被 注射到体内后发生物理交联。在某些实施方案中，当物理交联剂被注射到体内时，物理交联 由物理-化学环境的变化触发，包括温度、离子强度、盐浓度和pH。在某些实施方案中，物理 交联剂在注射之前或之后被化学连接到化学交联剂上。在某些实施方案中，溶液中存在一 种或多种促进物理交联剂的物理本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，包括：溶解于水溶液中的一种或多种含有聚合物的化学交联剂，其中所述组合物在非生理性物理化学条件下是液体形式，其中所述组合物在与处于生理性物理化学条件下的身体或体液接触时发生化学凝胶化。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：周迎，余渝，钟洁莹，
申请(专利权)人：香港科技大学，
类型：发明
国别省市：中国香港;81
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