可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种原位交联成型的可生物降解的医用水凝胶。该水凝胶成凝胶时间小于20秒，溶胀率为0‑600％，破裂强度不小于50mmHg，开始降解时间为3‑40天，降解时间为7‑180天。制备该水凝胶的原料包括复合的含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分，两种组分经混合工具物理混合后共价交联形成水凝胶。本发明专利技术水凝胶的物理性能、生物降解性能可以通过改变第一组分或第二组分的复合成分的比例进行调节，水凝胶的性能可控、操作简单，可用于不同部位的生物体环境。

【技术实现步骤摘要】
可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用
本专利技术属于可生物降解高分子材料领域，特别是涉及一种原位交联成型、可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用。
技术介绍
水凝胶作为一种生物相容性材料，在医学上主要用于手术后防粘连、止血剂、填补缺损组织、防止组织液渗漏、缓释药物等。水凝胶的种类较多，例如温敏凝胶，主要是在体温下生成凝胶，低于体温一定温度下，凝胶转变为流体；光敏凝胶，主要是在可见光或紫外光短时间照射下，交联聚合形成凝胶。医学上常用的水凝胶多为丙烯酰胺类产品，但此类产品多有单体残留，除掉残留单体非常困难，由于此类产品基本不可生物降解，因此只能用于长时间填充材料。现常用的可生物降解水凝胶多数为天然材料，例如的可吸收性明胶(Pharmacia&Upjohn,Kalamazoo，MI)以及纤维蛋白密封剂等，此类物质因从人或动物(猪或牛)体内提取，有动物源性，存在潜在动物疾病(如疯牛病)传播的风险。现市售使用全合成可生物降解材料的水凝胶主要有(Angiotech医药品公司)和(Confluent手术器械公司)的产品，该类产品通常为双组分，包括亲电组分和亲核组分，使用时将两种组分混合，但此两种产品均采用单一亲电组分和单一亲核组分；其它已知的水凝胶包括，例如在专利文献US6,656,200、US5,874,500、US5,543,441、US5,514,379、US5,410,016、US5,324,775、US5,752,974、US5,550,187中公开的水凝胶，这些水凝胶也均采用单一亲电和单一亲核组分。由于这些水凝胶的亲电组分和亲核组分的成分均为单一的，在水凝胶的某些性能上存在局限，如单以三赖氨酸(Tri-lys)为亲核组分时，所成的水凝胶其降解时间较慢，成凝胶速度也慢，同样单以聚乙烯亚胺(PEI)为亲核组分时，所成的水凝胶其成凝胶速度快，降解时间也较快。因此，单一亲核或亲电组分水凝胶产品不能满足不同物理性能如成胶速度和降解时间的要求，有必要进行改进。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种全合成、无潜在动物源性的原位交联成型、可生物降解的以及物理性质和降解性能可调的医用水凝胶。本专利技术所提供的医用水凝胶，其制备原料包括含有亲核官能团的第一组分与含有亲电官能团的第二组分，且第一组分和第二组分至少有一类是由两种或两种以上的成分混合而成的。所述第一组分包括以下1)-5)组中一种或几种：1)、第一组分可以选择低聚肽(氨基酸的低聚体)，低聚肽所含氨基酸残基个数为2-6，优选为3-4；氨基酸可为赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、组氨酸，优选为赖氨酸、半胱氨酸；具体的，第一组分可以选自二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸或六赖氨酸，优选三赖氨酸、四赖氨酸，该组第一组份最优选为三赖氨酸；2)、第一组分可以选择聚乙烯胺、聚乙烯亚胺，优选为分子量为200-100000，优选为200-20000，更优选为500-8000，尤其优选为1800的超支化聚乙烯亚胺，其中伯胺基在所有胺基(包括伯胺基、仲胺基、叔胺基)中的摩尔含量为10-90％，优选为15-70％，更优选为20-45％；该组第一组份最优选为PEI-1800(分子量1800，伯胺基含量为35％)；3)、第一组分还可以选择末端含有伯胺基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物(“PPO”)、聚乙烯醇(“PVA”)，优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000的聚乙二醇；该组第一组分最优选为二臂氨基聚乙二醇(2-arm-PEG-NH2，分子量10000)；4)、第一组分可以选择组1)-组3)所述化合物酸化后得到的相应的盐，其中的酸为有机酸或无机酸，优选为盐酸、乙酸；该组第一组份最优选三赖氨酸盐酸盐(Tri-lys-HCl)；5)、第一组分还可以选择末端含有巯基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯，氧化乙烯与氧化丙烯共聚物(“PPO”)，聚乙烯醇(“PVA”)，优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000，尤其优选为10000的聚乙二醇；该组第一组分最优选四臂巯基聚乙二醇。所述第二组分选择N-羟基琥珀酰亚胺封端的亲水性化合物，其中臂的个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物(“PPO”)、聚乙烯醇(“PVA”)，优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000的聚乙二醇。所述第二组分选自四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SPA，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SSeb，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)和二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)中的一种或多种。所述第一组分和第二组分活性官能团摩尔比为1:1。本专利技术还提供了一种制备上述医用水凝胶的方法，是将含有亲核官能团的第一组分溶于pH为7.5-12.5(优选为9.5-10.2)的缓冲液A中，得到溶液A，将含有亲电官能团的第二组分溶于pH为2.0-6.5(优选为3.9-6.0)的缓冲液B中，得到溶液B，再将溶液A和溶液B混合，第一组分和第二组分发生交联反应形成水凝胶。本专利技术还提供了另一种制备上述医用水凝胶的方法，是先将含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分混合，用pH为7.5-12.5(优选为9.5-10.2)的缓冲液A溶解后，再与pH为2.0-6.5(优选为3.9-6.0)的缓冲液B混合，第一组分和第二组分发生交联反应形成水凝胶。所述制备方法中，所述缓冲液用磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、盐酸等一种或两种及以上的常用试剂配制，缓冲液的具体成分可根据亲核或亲电组分在缓冲液中的稳定性和成型水凝胶的理化性能情况进行选择，缓冲液不应含有有害或有毒的溶剂，通常选用水作溶剂，缓冲液的渗透压应与生物体血液渗透压相同或接近。所述缓冲液A可为：pH为9.58的四硼酸钠水溶液或pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液；所述缓冲液B可为：pH为4.0的稀盐酸溶液、pH为5.8-6.0的磷酸钠缓冲液或pH为3.95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液。本专利技术还提供了医用水凝胶的应用，即医用水凝胶试剂盒。所述试剂盒包括前述的含有亲核官能团的第一组分、含有亲电官能团的第二组分以及缓冲液A和缓冲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可生物降解的医用水凝胶，所述水凝胶的制备原料包括含有亲核官能团的第一组分与含有亲电官能团的第二组分，且第一组分和第二组分至少有一类是由两种或两种以上的成分混合而成的，其中第一组分选自三赖氨酸、分子量为1800和伯胺基在所有胺基中的摩尔含量为35%的超支化聚乙烯亚胺PEI‑1800、分子量为10000的二臂氨基聚乙二醇、分子量为10000的四臂巯基聚乙二醇、分子量为3400的二臂巯基聚乙二醇和三赖氨酸盐酸盐中的一种或多种，第二组分选自分子量为10000的四臂N‑羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇、分子量为10000的四臂N‑羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、分子量为10000的四臂N‑羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇、分子量为10000的四臂N‑羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇、分子量为10000的二臂N‑羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇、分子量为10000的二臂N‑羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇、分子量为10000的二臂N‑羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、分子量为20000的四臂N‑羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇、分子量为3400的二臂N‑羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇、分子量为3400的二臂N‑羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇和分子量为10000的二臂N‑羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇中的一种或多种。...

【技术特征摘要】
1.一种可生物降解的医用水凝胶，所述水凝胶的制备原料包括含有亲核官能团的第一组分与含有亲电官能团的第二组分，所述制备原料包括：由三赖氨酸和分子量为1800和伯胺基在所有胺基中的摩尔含量为35%的超支化聚乙烯亚胺PEI-1800组成的第一组分和由分子量为10000的四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇组成的第二组分；由三赖氨酸和分子量为1800和伯胺基在所有胺基中的摩尔含量为35%的超支化聚乙烯亚胺PEI-1800组成的第一组分和由分子量为10000的四臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇组成的第二组份；由三赖氨酸和分子量为1800和伯胺基在所有胺基中的摩尔含量为35%的超支化聚乙烯亚胺PEI-1800组成的第一组分和由分子量为10000的四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇组成的第二组份；由三赖氨酸和分子量为1800和伯胺基在所有胺基中的摩尔含量为35%的超支化聚乙烯亚胺PEI-1800组成的第一组分和由分子量为10000的四臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇组成的第二组份；由分子量为1800和伯胺基在所有胺基中的摩尔含量为35%的超支化聚乙烯亚胺PEI-1800和分子量为10000的四臂巯基聚乙二醇组成的第一组分和由分子量为10000的四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇组成的第二组份；由分子量为10000的四臂巯基聚乙二醇和三赖氨酸组成的第一组分和由分子量为10000的四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇组成的第二组份；由分子量为1800和伯胺基在所有胺基中的摩尔含量为35%的超支化聚乙烯亚胺PEI-1800和三赖氨酸盐酸盐组成的第一组分和由分子量为10000的四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇组成的第二组份；由三赖氨酸组成的第一组分和由分子量为10000的四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇和分子量为10000的四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇组成的第二组份；由三赖氨酸组成的第一组分和由分子量为...

【专利技术属性】
技术研发人员：董芳芳，赵成如，侯昭升，邓凤娟，李然，李烨，白云峰，孔凡照，李学刚，
申请(专利权)人：山东赛克赛斯药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37