本发明专利技术公开了一种线粒体内膜转运蛋白50在保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓解和/治疗心肌肥厚中的应用，属于基因的应用领域。本发明专利技术确定了在发生心肌肥厚的模型中，TIM50的表达和正常组相比显著降低；抑制TIM50表达显著促进了心肌肥厚、纤维化，恶化心功能，促进TIM50过表达则显著抑制了心肌肥厚、纤维化，保护心功能。TIM50可作为药物靶标，用于在筛选保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓解和/治疗心肌肥厚的药物；TIM50可作为基因治疗中的靶基因，用于设计和制备保护心脏功能、抗心肌肥厚和/或预防、缓解和/治疗心肌肥厚的药物和/或生物学试剂，为心肌肥厚的治疗提供了一条有效的新途径。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种线粒体内膜转运蛋白50(TIM50)在治疗心肌肥厚中的功能和应用，具体是在制备预防、缓解和/或治疗心肌肥厚药物中的应用。
技术介绍
心肌肥厚(hypertrophic card1myopathy，HCM)是心肌对长期生物力学压力或容积负荷增加的代偿性反应，常见于高血压、主动脉瓣狭窄等心血管疾病，其主要表现为心肌细胞体积增大、蛋白合成增多、细胞外基质增多等特征。高血压、老年退行性主动脉瓣疾病在我国呈逐年上升趋势。由高血压等疾病所致的心肌肥厚、高血压心脏病发病率也随之增加。尽管心肌肥厚最初可以使心肌细胞增大，心肌收缩力加强，是一种维持正常心输出量的代偿机制，但长期持续性的压力或容积负荷过重则会引起心肌重构，同时由于心肌需氧量增大，而冠状动脉血供相对不足，引起心肌缺血、心肌细胞凋亡，进而导致失代偿，从而引起心力衰竭、恶性心律失常、甚至猝死等。研究表明随着心脏左室肥厚的发生发展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、猝死等心血管事件的发生率增加了 6?10倍。目前认为心肌肥厚是一种多种因素参与调节的复杂的动态过程。研究发现长期的生物力学压力和/或容积负荷过度，使心室壁应力增加，导致心肌肥厚。此外，血管紧张素II (Ang II)、内皮素(ET)、儿茶酚胺、转化生长因子_β (TGF-β)等各种胞外刺激信号可诱导核内基因表达的改变，从而导致心肌细胞肥大。从分子水平上看心肌肥厚的病变过程分三个环节:胞外肥厚刺激信号的出现、胞内信号转导及核内基因转录活化，最终诱发细胞发生肥大表型变化。目前研究已经显示多种信号通路参与心肌肥厚的过程。其中，钙调神经磷酸酶calcineurin/NFAT、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)与PI3K/Akt/GSK3 β信号转导通路以及由这三条通路所调节的下游转录因子MCIP1.4、NF- K B、AP-1、MEF2、mTOR等在心肌肥厚的发生发展中起着重要作用。钙调神经磷酸酶(calcineurin)是一种受钙离子及钙调素调节的多功能信号酶，可通过使活化T细胞核因子(nuclear factorof activated T cells，NFAT)转位入核，调节核内肥大基因(ANP、BNP)的表达。MAPK包括三个亚家族:ERKs, JNKs和p38_MAPK。磷酸化的MAPKs激活促进与心肌肥厚有关的下游转录因子NF- K B，AP-1, MEF2, NFAT等的转录活性，而调节细胞基因转录和蛋白合成，引起心肌细胞肥大，导致心肌肥厚。PI3K/Akt/GSK3f3信号转导通路是心肌细胞肥大发生发展中另一条重要的信号通路。研究发现压力负荷引起的机械刺激可激活PI3K/Akt/GSK3i3信号通路。磷酸脂酰肌醇_3激酶(PI3K)活化后激活下游重要靶点AKT, AKT通过3个下游底物:雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)和糖原合成激酶(GSK3 β )的激活以及FoxO的失活而增加蛋白合成，促进转录因子易位，调节肥大基因，从而引起心肌细胞肥大。到目前为止，众多的研究说明了 HCM发病复杂，但其机制仍不十分明确，且临床也没因此而有特殊有效的治疗药物及方案。因此，进一步研究心肌肥厚的发生发展机制，对改善HCM患者心脏功能和降低或延缓心衰的发病、降低猝死率具有重要的意义。Mitochondrial import inner membrane translocase subunit 50(TIM50)，是线粒体内膜转运复合体TIM23中的一个亚基，可能介导蛋白质由TOM向TIM23的转运。2004年Yin G等首次发现并克隆了人类TIM50蛋白，其基因定位于19号染色体长臂，编码含有353个氨基酸的蛋白质，其氨基酸序列与小鼠TIM50相似性达96%。TIM50 N端66-88位氨基酸是跨膜结构域，C端146-274位氨基酸是含有磷酸酶活性的结构域，而其机制可能通过影响线粒体膜通透性，导致线粒体内蛋白质成分改变从而影响线粒体功能，最终导致一系列不良后果。2012年Melanie R.Duncan等发现TIM50可通过其磷酸酶活性抑制线粒体上电压依赖型阴离子通道的活性，但并未明确阐述其与线粒体或细胞功能的关系。参考文献: 1.Li H，He C，Feng Jj Zhang Y，Tang Qj Bian Zj Bai Xj Zhou H，Jiang H，Heximer SPj Qin Mj Huang H，Liu PPj Huang C.Regulator of g protein signaling 5protects against cardiac hypertrophy and fibrosis during b1mechanical stressof pressure overload.Proc Natl Acad Sci USA.2010;107:13818-13823.2.Lu Jj Bian ZYj Zhang R，Zhang Y，Liu C，Yan L，Zhang SM，Jiang DSj Wei XjZhu XHj Chen M，Wang ABj Chen Y，Yang Q，Liu PPj Li H.1nterferon regulatoryfactor 3 is a negative regulator of pathological cardiac hypertrophy.Basic ResCard1l.2013;108:326.3.Li Hj Tang QZj Liu C，Moon M，Chen M，Yan L，Bian ZYj Zhang Y，Wang ABjNghiem MPj Liu PP.Cellular fI ice-1nhibitory protein protects against cardiacremodeling induced by ang1tensin ii in mice.Hypertens1n.2010;56:1109-1117.4.Bui AL，Horwich TB，Fonarow GC.Epidem1logy and risk profile of heartfailure.Nat Rev Card1l.2011;8:30-41.5.DiwanA， Dorn Gffj 2nd.Decompensat1n ofcardiac hypertrophy:Cellular mechanisms and novel therapeutic targets.Phys1logy (Bethesda).2007;22:56-64.6.Zile MR，Gottdiener JSj Hetzel SJj McMurray JJj Komajda M，McKelvie R，Baicu CF， Massie BMj Carson PE.Prevalence and significance of alterat1ns incardiac structure and funct1n in patients with heart failure and a preservedeject1n fract1n.Circ本文档来自技高网...
【技术保护点】
线粒体内膜转运蛋白50基因作为药物靶标在筛选保护心脏功能的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，徐亚伟，赵逸凡，王丕晓，张晓晶，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。