一种碘克沙醇注射液及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，公开了一种碘克沙醇注射液及其制备方法。本发明专利技术所述的碘克沙醇注射液，其组分含有：碘克沙醇，氯化钠，酒石酸钠，加入注射用水至全量，最后用酸调至合适的pH范围。与现有技术相比，本发明专利技术的碘克沙醇注射液中辅料加入的种类和数量大幅减少，注射液的粘度进一步降低，提高了临床病人应用的顺应性。同时，经过高温灭菌试验，低温冻融实验以及刺激性试验等考察，本发明专利技术的碘克沙醇注射液质量稳定，血管刺激性小，完全符合安全用药的需求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂
，具体地涉及一种碘克沙醇的注射液及其制备方 法。
技术介绍
自从1950年左右的第一个碘造影剂泛影酸的问世以来，目前已经有十多种碘造 影剂作为诊断试剂，广泛用于临床，按照渗透性可将这类碘造影剂分为三类：第一类为高渗 碘造影剂，如泛影酸，泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5~8倍；第二类为低渗碘造影 剂，包括离子型双聚体（如Hwxabrix)和非离子型单体（如碘比醇，碘美普尔，碘喷托，碘佛 醇，碘普罗胺等）其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂，即非离子型双聚 体，碘克沙醇是其中的优秀代表之一，其渗透压与人体血液等渗。 目前市场上广泛使用非离子型造影剂，从理化性质上看，非离子型具有水溶性大， 在水中不电离，渗透压低的优点，从临床应用看，非离子型造影剂的毒副反应发生率和严重 程度均明显低于离子型造影剂，可用于各部位的血管造影，尿路造影，和CT增强检查等，尤 其在大剂量快速注射时，非离子型的优点更加地显示出来。市场上广泛使用的非离子型造 影剂，其中单体形式的有：碘帕醇，碘佛醇，碘美普尔，碘普罗胺，而目前的双聚体主要是碘 克沙醇。 碘克沙醇（1〇(1^&11〇1)，化学名称为5,5'-((2-羟基-1，3-丙烷）双（乙酰亚氨）） 双（N，N'-二（2,3-二羟基丙基）-2,4,6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，是一种新型的非离子型 X射线造影剂，可用于心血管造影、脑血管造影、外周动脉造影、腹部血管造影、尿路造影、静 脉造影以及CT增强检查。碘克沙醇注射液原研厂家为挪威的GE Healthcare AS，商品名 为威视派克，在英国、美国、日本、法国、德国、加拿大、澳大利亚等多个国家已经注册生产， 2002年进入我国市场销售。GE Healthcare AS公司在中国上市的碘克沙醇注射液的规格 有50ml: 16g(I)、100ml :32g( II )等。目前，国内已有江苏恒瑞医药、扬子江药业以及北京 北陆药业的制剂陆续上市。 从公开的威视派克说明书中，我们得知，该注射液中的辅料包含氨丁三醇，氯化 钠，氯化钙，EDTA钙钠，盐酸调节pH，注射用水。从生产实践和临床应用来看，该类注射剂还 存在如下一些缺陷：（1)注射液粘度大，注射时刺激性强，病人顺应性差；(2)虽然碘克沙醇 的造影效果显著，但由于药物本身容易收到多价金属离子的影响，而产生碘脱除的副反应， 导致产品不稳定，易出现颜色转变成黄色，不溶性微粒增多现象，造成生产过程中的成品率 低下；（3)注射液容易出现过敏等诸多不良反应症状。临床研究结果表明，虽然非离子型造 影剂的不良反应比离子型造影剂更少，但轻度的感觉异常时常发生，如冷热感，腹部疼痛不 适，过敏反应，轻度呼吸道和皮肤反应，甚至有些病人可在造影后数小时至数天内发生迟发 型的不良反应。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种与现有技术不同的碘克沙醇注射液，用以 解决上述提到的现有注射液的一些缺陷。本专利技术同时还提供了一种制备该种注射液的新方 法，可以有效解决碘克沙醇引湿性强，难于搅拌溶解的问题。 在原研注射剂威视派克的处方中，氯化钠是等渗调节剂，用于辅助调节碘克沙醇 溶液与人体血液等渗。氨丁三醇为pH稳定剂，配合适量盐酸，可使该注射液的pH稳定在恰 当范围内。依地酸钙钠是金属离子螯合剂，用于络合生产过程中可能遇及的重金属离子，减 少主药的副反应。鉴于依地酸钙钠在注射剂中的应用可能会降低血钙浓度，故原研处方中 添加氯化钙的作用之一可能是补充一定钙离子，提高心脏的收缩性，减缓对心脏功能的影 响。我们在原研制剂威视派克的说明书处方信息的基础上，进行辅料选择和制备工艺的改 进优化。 在本专利技术中，我们提供了一种新的碘克沙醇注射液，其组分包含有：碘克沙醇，氯 化钠，酒石酸钠，注射用水加至全量，加酸调节pH至6. 5~8. 5。 具体地，该注射液的组成如下，每100mL注射液中含有： 碘克沙醇 55~66g 氯化钠 §0~l:20.mg 酒石酸钠 100~200mg 酸调节pH至6. 5~8. 5 注射用水加至lOOraL。 优选地，加入的"酸"选自：酒石酸，磷酸，盐酸，醋酸。特别优选地，加入的"酸"选 自选自：酒石酸。 优选地，加酸后调节pH范围是：pH6. 9-7. 6,特别优选地，可选自7. 2~7. 4。 特别优选地，该碘克沙醇注射液的组成为，每100mL注射液中含有： 腆克沙醇 55g 氯化钠 94mg 酒石酸钠 llOmg 酸调节pH至7. 2~7. 4 注射用水加至lOOmL。 特别优选地，该碘克沙醇注射液的组成为，每100mL注射液中含有： 碘克沙醇 65. 2g 氯化钠 115mg 酒石酸钠 130mg 酒石酸适量，调节pH至7. g~7. 4 注射用水加至10CML。 本专利技术还提供了一种制备上述碘克沙醇注射液的方法，所述制备方法具体包含如 下步骤：（1)在配液罐内加入四分之一的煮沸的注射用水，降温至58-63°C，投入处方量的 酒石酸钠搅拌溶解〇. 5h后，分批量投入碘克沙醇，搅拌溶解；（2)降温至35-40°C，在配料罐 中加入处方量的氯化钠，同时向配料罐内补加注射用水至全量，加酸调节pH至6. 9~7. 6 ; (3)再加入活性炭，用量为注射液的0. 2~0. 8wt %，搅拌15min后依次用0. 5 y m钛棒， 0. 45 ym过滤器进行过滤除去活性炭；（4)最后进行灭菌（115°C，30min)，灯检，贴签，包装。 其中，加入的"酸"可以为：酒石酸，盐酸，磷酸，特别优选为酒石酸。调节pH值的最优范围 是 7. 2 ~7. 4。 本专利技术涉及的碘克沙醇注射液可用于制备X射线造影剂当中的医药用途，该X射 线造影剂具体可应用于心血管造影、脑血管造影、外周动脉造影、腹部血管造影、尿路造影、 静脉造影以及CT增强检查。 本专利技术技术方案取得了如下有益的技术效果 (1)经试验摸索，我们发现了酒石酸钠和酒石酸的组合能够不仅能够有效地稳定 pH在6. 9-7. 6的范围内，而且能避免使用具有药理活性的pH调节剂氨丁三醇，氨丁三醇为 非钠的缓冲碱，在体液中与水起反应，而使其减少，适用于代谢性酸血症和呼吸性酸血症， 氨丁三醇副作用不容忽视，且有些比较严重，在纠正代谢性酸中毒时不允许为首选药，刺激 性较强，静滴时，若漏于血管外，可引起组织坏死，并可引起血栓形成静脉炎。我们采用酒石 酸盐代替后，可以有效避免氨丁三醇引发的不良反应。 (2)原研处方中使用了金属离子螯合剂依地酸钙钠，可是依地酸钙钠在静脉注射 液中的使用需严格控制。药物审评中心的老师也曾撰文提到了使用依地酸钠盐可能会络合 血液中的钙离子，引起血钙偏低。原研处方中的氯化钙可能是基于补充一定量的钙而加入 的，可增强心脏的收缩性，减缓对心脏功能的影响。本专利技术中使用的酒石酸钠和酒石酸的组 合同时也具有一定的螯合多价金属离子的能力，经后续实施例试验表明，完全可以替代依 地酸钙钠使用，还能避免加入多余的辅料氯化钙。 (3)在注射液制备过程中，将碘克沙醇加入到酒石酸钠溶液中，可避免碘克沙醇容 易聚集粘连成团的现象。 (4)本专利技术所述的注射液相比于原研制剂，辅料加入的种类和数量大幅减少，注射 液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种碘克沙醇的注射液，其特征在于，其组分包含有：碘克沙醇，氯化钠，酒石酸钠，注射用水加至全量，加酸调节pH至6.5～8.5。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郭璇，章晓骅，徐丹，朱春霞，田舟山，包玉胜，闵涛，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，南京海融医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32