一种碘克沙醇的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种以二聚５－乙酰胺基－Ｎ，Ｎ’－双（２，３－二羟丙基）－２，４，６－三碘间苯二甲酰胺制备碘克沙醇的方法。其特征在于，用含有以下结构通式（Ⅰ）或（Ⅱ）的试剂来作为二聚试剂：根据本发明专利技术，在二聚步骤之后，可将反应生成的碘克沙醇从混合物中萃取出来再进行纯化，余下的未反应物原料可以回收处理后再用于新一轮的二聚制备。采用本发明专利技术的方法生产碘克沙醇，不仅可以有效的控制和减少副反应的发生、提高反应正向进行的程度和大大缩短反应时间，而且未反应的原料化合物还可以进一步回收利用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药物领域，具体的说，涉及。
技术介绍
碘克沙醇(化学名为1，3-双(乙酰胺基)-N，N’-双-2-羟基丙烷)是一种三碘苯环类非离子型X-射线对比剂，由挪威Nycomed公司开发并于1993年上市，商品名为威视派克(Visipaque)，它目前正被大量制取，一些制备方法是众所周知的，但是这些制备方法的工艺过程都是多步骤的，因此，从经济性和环保等方面的因素来对这些过程进行优化是很重要的。碘克沙醇的制备方法主要有三种(EP108638、WO0047549和CN1340042)，它们均是从5-硝基间苯二甲酸开始的第一种制备碘克沙醇的工艺过程(NO161358)采用的工艺路线如图1所示，最后是通过二聚缩合5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(下称“化合物A”)获得碘克沙醇。采用该工艺过程制备碘克沙醇，在文献实例报告中只有18％的收率，且需用制备色谱法进行精制。在已有的文献(EP108638、WO0047549和CN1340042)中，采用的就是以化合物A为原料，而二聚用试剂为表氯醇。在重复这一试验实例时，我们发现由于原料化合物A未能完全二聚为产品碘克沙醇，使得收率低。在约40％的投入原料被反应消耗后，目标产品的过度烷基化反应开始比所需要的反应更占优势，导致在反应混合物中需要的碘克沙醇含量下降。这与文献中的描述是一致的。文献虽然提供了从反应体系中回收化合物A的方法，但由于转化率低，生成物质复杂，用传统的化学纯化方法仍很难将碘克沙醇纯化至适于药用纯度。这样唯一能得到必要纯度碘克沙醇的方法就是制备液相色谱法。低收率加上昂贵的制备色谱纯化方法，就成为了该方法在工业制备碘克沙醇流程中的严重缺陷。第二种制备碘克沙醇的工艺过程采用的工艺路线如图2所示，该工艺过程包括合成5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(WO9637458)后制成其二氯化物(WO9637459)，接着将二氯化物胺解转化为化合物A(US5705692、CN1228079和WO9854124)，最后和第一种制备工艺过程一样，需进行二聚。于是，这一方法不仅有与第一种方法同样的缺点，而且还要采用极具腐蚀性的亚硫酰氯的氯化步骤。Priebe、Dugstad等(Acta Radiologica 3621-31 suppl.399，1995)描述了另一种制备碘克沙醇的工艺路线。虽然它可以避开上述2种过程中困难的最后一步二聚缩合反应，但是由于这一工艺路线是从5-硝基间苯二甲酸开始的，需经过八步反应，反应步骤过长，且在合成的前后顺序中过早引入碘原子，而碘是该工艺流程中最昂贵的试剂。此外，在该工艺过程中，也需要采用极具腐蚀性的亚硫酰氯的氯化步骤。
技术实现思路
本申请的专利技术人在研究中发现，在现有的二聚缩合5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺制备碘克沙醇的方法中，采用含有以下结构通式(I)或(II)的试剂来替代文献的二聚试剂表氯醇等卤代试剂，可以有效地控制和减少副反应的发生、提高反应正向进行的程度以及大大缩短反应时间。因此，本专利技术的目的在于克服现有制备碘克沙醇的方法中所存在的缺点和不足，从而提供一种新的制备碘克沙醇的方法。与现有的碘克沙醇的制备方法类似，本专利技术也通过二聚缩合5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺来制备碘克沙醇，其主要的区别在于，用含有以下结构通式(I)或(II)的试剂来作为二聚试剂 其中通式(I)的R选自(1)含有C1至C12的直链或取代直链烷烃基团、支链烷烃或取代支链烷烃基团；(2)含有C6至C14的芳香基团或芳香环上含有取代基团的取代芳香基团；通式(II)的R1、R2选自(1)含有C1至C12的直链或支链烷烃基团；(2)含有C6至C14的芳香基团或芳香环上含有取代基团的取代芳香基团；R3为H原子或 基团，其中R4为含有C1至C6的脂肪烷烃或芳香基团。根据本专利技术，通式(II)中的R1和R2可以相同，也可以不同。根据本专利技术，所述结构通式(I)中的R基为对甲苯基、十二烷基、间硝基苯基或甲基。根据本专利技术，所述结构通式(II)中的R2为甲基、对甲苯基、十二烷基、间硝基苯基、丙烯基、庚烷基、4-异丙基萘或4-叔丁基苯。在本专利技术的一个优选实施例中，所述二聚缩合反应包括以下步骤将原料化合物5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺、碱溶于反应溶剂中，然后加入二聚试剂，反应18-20小时。根据本专利技术，所述反应溶剂可是是极性质子型溶剂，如水、低碳链脂肪醇(C1-C6)以及它们的混合物，也可以是极性非质子型溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)以及二甲亚砜(DMSO)。根据本专利技术，在二聚步骤结束之后，使用传统的化学萃取方法将产品碘克沙醇从混合物中萃取出来，进一步纯化后即可得到适于药用级的碘克沙醇。在本专利技术的一个优选实施例中，在所述二聚反应完成后，将反应液的pH值调至近中性。根据本专利技术，二聚反应后余下的未反应的原料化合物5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，在进一步回收处理后，可用于新一轮的二聚步骤。采用本专利技术提供的方法生产碘克沙醇，不仅可以有效地控制和减少副反应的发生、提高反应正向进行的程度以及大大缩短反应时间(由原来的46小时缩短至20小时左右)，而且还可以进一步回收利用未反应的原料化合物5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，从而进一步降低生产成本。在工业生产上增强批量生产的能力的同时，使得过程更加符合环保要求，操作更加简便。附图说明图1是
技术介绍
中提及的第一种制备碘克沙醇的方法的工艺过程。图2是
技术介绍
中提及的第二种制备碘克沙醇的方法的工艺过程。图3是本专利技术的方法制备碘克沙醇的产品浓度与反应时间关系的HPLC图，图中曲线1、2、3分别是以实施例6、12和17的数据作图所获得的结果。具体实施例方式以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术而非用于限定本专利技术的范围。实施例1-8、碘克沙醇制备按表1所示，取0.6mol固体氢氧化钠，溶于400ml溶剂中，升温至45℃，加入0.501mol化合物5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(以下称“化合物A”)。当所有固体原料溶解后，将温度降至15℃以下，加入0.167mol含有结构通式(I)的二聚试剂，于10℃以下搅拌反应2小时后，升温至室温反应；反应过程中每隔2小时取一次样，样品以HPLC方法检测其中的碘克沙醇含量，以反应时间对碘克沙醇含量作图(实施例6)，结果如图3所示。由图3的结果可见，反应约18-20小时后，反应混合物中碘克沙醇的含量不再明显增加，由此可确定反应时间为18-20小时。用9％的盐酸将反应液中和至pH为近中性(6-8)，以终止反应，然后根据不同的反应溶剂，于外浴30-100℃下，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体。向所得白色固体中加入萃取剂(去离子水或低碳链脂肪醇或它们的混合物)，充分萃取后过滤；滤饼用适量无水乙醇或丙酮洗涤，于50℃减压真空干燥得白色固体，该白色固体为未反应完的原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种碘克沙醇的制备方法，通过二聚缩合５－乙酰胺基－Ｎ，Ｎ’－双（２，３－二羟丙基）－２，４，６－三碘间苯二甲酰胺获得碘克沙醇，其特征在于，用含有以下结构通式（Ⅰ）或（Ⅱ）的试剂作为二聚试剂：＊＊＊其中：通式（Ⅰ）的Ｒ 选自：（１）含有Ｃ１至Ｃ１２的直链或取代直链烷烃基团、支链烷烃或取代支链烷烃基团；（２）含有Ｃ６至Ｃ１４的芳香基团或芳香环上含有取代基团的取代芳香基团；通式（Ⅱ）的Ｒ１、Ｒ２选自：（１）含有Ｃ１至Ｃ１２的直链或支链烷烃基团；（２）含 有Ｃ６至Ｃ１４的芳香基团或芳香环上含有取代基团的取代芳香基团；Ｒ３为Ｈ原子或＊＊＊基团，其中Ｒ４为含有Ｃ１至Ｃ６的脂肪烷烃或芳香基团。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：史命锋，
申请(专利权)人：上海冠杰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]