本发明专利技术一般涉及非离子型Ｘ－射线造影剂。还涉及一种在纯化碘克沙醇中使用固体吸附剂以降低后峰含量的方法。本发明专利技术尤其涉及使用平均孔径小于约３０ｎｍ的非极性有机吸附剂。本发明专利技术吸附剂的具体实例包括非极性丙烯酸酯、二乙烯基苯树脂、聚苯乙烯二乙烯基苯树脂和碳吸附剂。在某些实施方案中，降低３０％以上后峰水平和６０％以上Ｎ－乙酰基环状碘克沙醇水平损失５％碘克沙醇。
【技术实现步骤摘要】
相关申请的相互参照本申请依据35U.S.C.§119(e)，要求2009年7月21日提交的美国临时申请号61/227,103的优先权，该申请的全部公开内容通过引用结合到本专利技术中。
本专利技术一般涉及非离子型X-射线造影剂。本专利技术还涉及一种在纯化碘克沙醇中使用固体吸附剂降低后峰(backpeaks)含量的方法。本专利技术尤其涉及使用平均孔径小于约30nm的非极性有机吸附剂。专利技术背景碘克沙醇是一种由挪威Lindesnes的GE Healthcare大批量生产的非离子型X-射线造影剂。碘克沙醇的工业生产涉及多步骤的化学合成。最低收率在最终步骤，涉及中间体5-乙酰氨基-N，N’-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二酰胺(triiodoisophthalamide)(“化合物A”)与表氯醇在碱性条件下的偶合。收率损失归因于导致副产物(“后峰”)的副反应。必须将这些后峰降到最低以提供符合如美国药典所要求的那些监管要求的碘克沙醇。虽然碘克沙醇的纯化是必须且大规模的，但这样的过程不导致碘克沙醇的大量损失也是重要的。这就对经济的方法存在着需求，该方法能达到所要求的碘克沙醇纯度，同时将纯化过程中终产物的损失降到最低。附图简述图1说明用各种基本上是非极性的吸附剂在水性溶液中纯化碘克沙醇。图2说明最佳非极性吸附剂减少对照组中碘克沙醇水溶液的后峰。图3说明用基本上是非极性的吸附剂减少碘克沙醇水溶液的N-乙酰基环状碘克沙醇。图4说明对于CG71M树脂和BGHHM和NC01-125碳的水溶液中后峰的吸附等温线。图5说明对于CG71M树脂和BGHHM和NC01-125碳的水溶液中碘克沙醇的吸附等温线。图6说明20.8wt％水溶液中用于纯化碘克沙醇的各吸附剂的平均性能，表明吸附剂所吸附的原始物质的百分率。图7说明在25℃水性溶液中，碘克沙醇与后峰和碘克沙醇与N-乙酰基环状碘克沙醇的平均分离因子。图8说明作为BGHHM碳的平均孔径的函数的累积孔隙体积。专利技术概述本专利技术提供一种大规模纯化碘克沙醇的方法。该方法包括在处理原料碘克沙醇中使用非极性有机吸附剂，其中吸附剂的平均孔径小于约30nm。本专利技术吸附剂的具体实例包括非极性丙烯酸酯、二乙烯基苯树脂、聚苯乙烯二乙烯基苯树脂和碳吸附剂。在某些优选的实施方案中，使用具有90％孔隙体积小于30nm的吸附剂。在其它实施方案中，使用具有吸-->附表面积约为1350m2/g吸附剂的吸附剂。极性较小的杂质包括N-乙酰基环化碘克沙醇(cyclized iodixanol)、环化碘克沙醇和伯o-烷基(primary o-alkyl)三聚体。在某些实施方案中，降低30％以上的后峰水平和60％以上的N-乙酰基环状碘克沙醇水平要损失5％碘克沙醇。例如，对于2∶1固体与吸附剂质量比，可获得30％以上的后峰水平降低。在另一实例中，在吸附纯化中碘克沙醇和后峰之间可获得的分离因子为4，伴有后峰降低约20％，对于吸附相有5％的碘克沙醇损失。-->流程1专利技术详述本专利技术涉及使用非极性有机吸附剂纯化原料碘克沙醇，其中吸附剂的平均孔径小于约30nm。在一优选的实施方案中，对用吸附剂处理之前和之后的碘克沙醇溶液通过高效液相色谱(HPLC)进行分析。例如，基于HPLC测定，作为主要污染物的后峰可在-->0.80-0.90wt％。在某些实施方案中，选择水作为碘克沙醇的溶剂，以利用相对于碘克沙醇的所述后峰的更加非极性的特性。这就为选择性除去后峰，创造了碘克沙醇与水的极性很大的相互作用和吸附剂上更为疏水的环境。这种策略与反相HPLC条件的结果一致，其中当用最初的含水流动相洗脱时，后峰在更大程度上(即比碘克沙醇具有更长的保留时间)被选择性地吸附到非极性C18柱上。其中所选择的优选吸附剂是非极性丙烯酸酯和二乙烯基苯树脂，以及一组聚苯乙烯二乙烯基苯树脂和一些碳吸附剂。为了对比，还研究一组极性二氧化硅吸附剂。于25℃，使20.8wt％固体碘克沙醇水溶液与吸附剂以2∶1碘克沙醇∶吸附剂的质量比进行接触，以观察用高承载量吸附剂对碘克沙醇纯度是否有很大影响(图1)。数据表明某些类型的碳和丙烯酸酯树脂吸附剂能从极性较小的后峰和N-乙酰基环状碘克沙醇的水溶液中纯化碘克沙醇。图2示出在纯化碘克沙醇中进行得最好的三种碳和丙烯酸酯树脂所降低的后峰的量。这四种吸附剂降低30％或以上的后峰水平，并且它们均可由市售获得。另外，图3中显示还可将环状碘克沙醇降低65-70％。虽然CG71M比BGHHM碳(1350m2/g)具有较低的表面积(500m2/g)，但吸附剂一个重要的对比是比较相对于产物吸附所要求物质的容量。测试这一点的优选方法是进行等温线研究。为测定吸附等温线，将已知重量的干燥吸附剂以碘克沙醇∶吸附剂为4∶1至最高30∶1的质量比加入到等份的20.8wt％固体的标准碘克沙醇水溶液中。使该浆状液混合接触24小时，然后将得到的等份上清液通过标准HPLC分析，分析碘克沙醇、后峰和N-乙酰基环状碘克沙醇含量。图4中示出作为浓度函数的后峰吸收的结果。以每单位质量吸附剂吸收的后峰的量对平衡时溶液中后峰的质量浓度的数据作图。图4中的散布度(scatter)源于几个因素。测定通过用水稀释的200微升上清液，然后注射入HPLC中进行。虽然将质量记录为四位小数(four decimal places)，仍然存在着与称取小样本溶液有关的潜在的不准确性。另外，为从HPLC中得到所测定的质量浓度，将得自HPLC UV于254nm处测定的峰面积与对照样本(已知对照组中各组分的浓度)相关联。然后将所吸附样本的面积响应作为其相对于对照品的比例，以测定样本的质量浓度。另外，在人工积分(manual integration)的各峰中，可能存在一些不精确之处。除散布度外，数据表明BGHHM比NC01-125对后峰具有更高的容量。示出作为承载函数的碘克沙醇吸附的类似结果。图5表明相对于接近于20-wt％浓度的溶液，所有吸附剂仅吸附非常小量的碘克沙醇。为考察等温线数据，可绘制各吸附剂的平均效能图。由于这些浓度范围内的等温线的整体形状相当平坦，因此，平均等温线提供了所述吸附剂在纯化碘克沙醇中的某些相对性能。图6中示出这样的绘图。所述性能基于吸附剂所吸附的溶液中原物质的百分率。还给出标准差，其大都是源于在非常宽的浓度范围内所进行平均测定的性质。平均来讲，所有三种吸附剂除去约15-25％初始后峰水平(低浓度)，而仅吸附4-7％的碘克沙醇(高浓度)。这表明相对于碘克沙醇，所述吸附剂对后峰具有高度选择性。还可从所述测定中计算出平均分离因子。将分离因子定义为相1和2中组分i和j的摩尔份数之比。见King，C.J.Separation Processes.1980：McGraw-Hill。-->αij=xi1/xj1xi2/xj2---Eq.1]]>对于αij＞1，将组分i在相1中浓缩，而组分j在相2中浓缩。在这种情况下，碘克沙醇是组分i，而后峰或N-环化物是组分j，且相1是溶液，而相2是固体吸附剂。如图7中所示出的，可见碘克沙醇与后峰以及碘克沙醇与N-乙酰基环状碘克沙醇的平均分离因子。所有因子都大于1，表明碘克沙醇浓缩在溶液相中，而后峰和N-乙酰基环状碘克沙醇浓缩在吸附相本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种使用非极性有机吸附剂从Ｎ－乙酰基环化碘克沙醇、环化碘克沙醇或伯ｏ－烷基三聚体中纯化碘克沙醇的方法，其中吸附剂的平均孔径小于约３０ｎｍ。
【技术特征摘要】
US 2009-7-21 61/227103;US 2009-10-2...
【专利技术属性】
技术研发人员：LT霍尔马斯，OM霍梅斯泰德，D马尔塞索伦森，E普雷斯曼，AS斯特拉，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]
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