本发明专利技术公开了一种血管紧张素转化酶3（ACE3）在治疗心肌肥厚中的功能及应用，属于基因的功能与应用领域。本发明专利技术确定了ACE3的表达与心肌肥厚之间的相互关系，研究结果表明在发生心肌肥厚的模型中，ACE3的表达和正常组相比显著降低；抑制ACE3表达显著促进了心肌肥厚、纤维化，恶化心功能，促进ACE3过表达则显著抑制了心肌肥厚、纤维化，保护心功能。因此，ACE3可作为靶基因，用于筛选保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，用于制备保护心脏功能、抗心肌肥厚和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，为心肌肥厚的治疗提供了一条有效的新途径。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种血管紧张素转化酶3 (ACE3)在 治疗心肌肥厚中的功能及应用。
技术介绍
心肌肥厚是心肌对长期压力或容积负荷增加的代偿性反应，其主要表现为心肌细 胞体积增大和细胞外基质增多等特征。尽管心肌肥厚最初是一种代偿机制，但长期 持续性的压力或容积负荷能够引起失代偿，从而导致扩张性心肌病、心力衰竭甚至猝死等 。心肌肥厚已成为心力衰竭等心血管疾病的独立危险因素，大大增加了心力衰竭的发 病率和病死率，比吸烟、高胆固醇血症等危害更大。研究表明随着心脏左室肥厚的发 生发展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、猝死等心血管事件的发生率增加了 6~10倍 。然而，心肌肥厚的发生机制尚未完全明确，目前临床上尚无十分有效的防治方法。因 此，发现阻断心肌肥厚的特异性分子以及信号通路，对于进一步阐明心肌肥厚的发生发展 机制，寻找防治心肌肥厚的药物靶点具有非常重要的理论和临床意义。 心肌肥厚是一种复杂的多种因素参与调节的动态过程。目前，有关心肌肥厚的发 生机制尚未完全明确。研究发现长期的压力和/或容积负荷过度，使心室壁应力增加，导致 心肌肥厚。血管紧张素II (Ang II)、内皮素（ET)、儿茶酚胺、转化生长因子-e (TGF-e) 等各种胞外刺激信号可诱导核内基因表达的改变，从而导致心肌细胞肥大。心肌 细胞肥大时，其表型变化，体积增大，心肌细胞内收缩蛋白类型改变。从分子水平上看心 肌肥厚的病变过程分三个环节：胞外肥厚刺激信号的出现、胞内信号转导及核内基因转 录活化，最终诱发细胞发生肥大表型变化。本申请人前期的研究表明多种信号通路参与 心肌肥厚的过程，其中，钙调神经磷酸酶calcineurin/NFAT、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK) 与PI3K/Akt/GSK3P信号转导通路以及由这三条通路所调节的下游转录因子MCIP1.4、 NF-kB、AP-1、MEF2等在心肌肥厚的发生发展中起着重要作用。钙调神经磷 酸酶（031〇；10(1111；。提示calcineurin通路可能通过调节肥大基 因的活化而诱导心肌肥大。MAPKs是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，研究表明MAPK在多种 致肥大因子介导的心肌肥厚反应中起重要作用。MAPK包括三个亚家族:细胞外信号 调节激酉每（extracellular signal-regulated kinases, ERKs)，c-jun N末端激酉每（c-jun N-terminal kinases, JNKs)和p38_MAPK。MAPK通路是三个磷酸化激酶的级联反应，以级 联方式将细胞外信号逐级放大并传递到细胞内。磷酸化的MAPKs能激活与心肌肥厚有关的 下游转录因子NF-kB、AP-1、MEF2、NFAT等的转录活性，而调节细胞基因转录和蛋白合成， 弓丨起心肌细胞肥大，导致心肌肥厚。研究表明3种MAPKs都参与心肌细胞肥大反应，其中， ERK1/2的激活是调节心肌细胞肥大的关键因素。PI3K/Akt/GSK3P信号转导通路是心 肌细胞肥大发生发展中另一条重要的信号通路。研究发现压力负荷引起的机械刺激可激活 PI3K/Akt/GSK3P信号通路。磷酸脂酰肌醇-3激酶（PI3K)活化后激活下游重要靶点 AKT，AKT通过3个下游底物：雷帕霉素靶体蛋白（mTOR)和糖原合成激酶（GSK3 0 )的激活以 及FoxO的失活而增加蛋白合成，促进转录因子易位，调节肥大基因，从而引起心肌细胞肥 大。 血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme, ACE)是一个被很好描述 的锌金属蛋白酶，在肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system)中发挥关键的作 用。ACE通过移除血管紧张素I (angiotensin I)C-末端的二肽产生血管紧张素II (angiotensin II)而发挥调节血压和心血管稳态的作用。血管紧张素转化酶的抑制剂如卡 托普利等，目前作为治疗心血管疾病的一线药物。多年前，两个独立的研究团体分别报 道了第一个人类血管紧张素转化酶的同源体，血管紧张素转化酶2(ACE2)。已有大 量文献报道ACE2在心血管疾病中发挥重要功能，抵抗ACE的不良效应。有趣的是，Monika Rella发现并描述了第三个哺乳动物ACE同源体，命名为ACE3。ACE3基因位于染色体 11上ACE基因的下游，ACE3的mRNA表达于心脏和睾丸。在ACE结构中起催化作用的谷氨 酸（Glu)，在ACE3中被替代为（Gin)。目前，有研究报道ACE3参与精子卵子的集合，但缺失 ACE3却不影响精子卵子的结合。至于ACE3是否影响心脏肥厚的发生发展就更不得而 知。 参考文献： 1. Li H， He C et al. Regulator of g protein signaling 5 protects against cardiac hypertrophy and fibrosis during biomechanical stress of pressure overload. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:13818-13823. 2. Lu J，Bian ZY et al. Interferon regulatory factor 3 is a negative regulator of pathological cardiac hypertrophy. Basic Res Cardiol. 2013;108:326. 3. Li H， Tang QZ et al. Cellular flice-inhibitory protein protects against cardiac remodeling induced by angiotensin ii in mice. Hypertension. 2010;56:1109-1117. 4. Bui AL, Horwich et al. Epidemiology and risk profile of heart failure. Nat Rev Cardiol. 2011;8:30-41. 5. Diwan A， Dorn GW. Decompensation of cardiac hypertrophy: Cellular mechanisms and novel therapeutic targets. Physiology (Bethesda). 2007;22:56-64. 6. Zile MR, Gottdiener et al. Prevalence and significance of alterations in cardiac structure and function in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation. 2011;124:2491-2501. 7. Ai D， Pang ff et al. Soluble epoxide hydrolase plays an 本文档来自技高网...
【技术保护点】
血管紧张素转化酶3在筛选保护心脏功能的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，张志仁，于长江，张晓晶，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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