吡唑-酰胺化合物和其医药用途制造技术

下式表示的化合物：其中，n是1或2，、或者或其药用可接受的盐，和其医药用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供吡唑-酰胺化合物和其医药用途。更具体地，本专利技术涉及吡唑-酰胺 化合物或其药用可接受的盐，其具有丙酮酸脱氢酶激酶（以下缩写为roHK)抑制活性，含 其的药物组合物，含其的预防性或治疗性药剂，它们用于糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病 等）、胰岛素耐受综合症、新陈代谢综合症、高血糖、血乳酸过多、糖尿病并发症（糖尿病性 神经病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、白内障等）、心力衰竭（急性心力衰竭、慢性心 力衰竭）、心肌病、心肌缺血、心肌梗死、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化、周围动脉疾病、间 歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑局部缺血、脑中风、线粒体病、线粒体脑肌病、癌症、肺性高血 压症、或阿尔茨海默氏病等。
技术介绍
在组织中，对于使用能量的反应，例如生物合成、活性转运、肌肉收缩等等，通过三 磷酸腺苷（ATP)的水解提供能量。ATP由提供许多能量的代谢燃料如葡萄糖与游离脂肪酸 的氧化提供。在氧化组织例如肌肉中，ATP主要由进入柠檬酸循环的乙酰-CoA产生。乙 酰-CoA通过酵解途径由葡萄糖的氧化或游离脂肪酸的0 -氧化产生。在控制由葡萄糖产 生乙酰-CoA中起到关键作用的酶是丙酮酸脱氢酶（在下文缩写为TOH)。PDH催化烟酰胺 腺嘌呤二核苷酸（NAD)还原为NADH，同时将丙酮酸氧化为乙酰-CoA和二氧化碳（例如，非 专利文献1、2)。 PDH是一种多酶复合物，其由三种酶组分（El、E2和E3)以及一些位于线粒体基 质中的亚单元组成。El、E2和E3分别负责从丙酮酸脱羧，产生乙酰-CoA，和将NAD还原为 NADH. 两种类型的具有调节功能的酶结合到H)H。一种是TOHK，其是对PDH具有专一性的蛋 白激酶。其作用是通过磷酸化使复合物的El a亚单位失活。另一个是TOH磷酸酶，其是通 过El a亚单位的脱磷酸激活TOH的专一性蛋白质磷酸酶。由激酶活性和磷酸酶活性的平 衡确定TOH在其活性（脱磷酸）状态中的比例。通过代谢底物的相对浓度，调节激酶活性。 例如，激酶活性通过增加NADH/NAD、乙酰-CoA/CoA和ATP/腺苷二磷酸（ADP)比来激活，通 过丙酮酸来抑制（例如，非专利文献3)。 在哺乳动物的组织中，识别了 4种类型的roHK同功酶。特别地，PDHK2表达于很宽 的组织（包括肝、骨骼肌和脂肪组织，涉及葡萄糖代谢）范围中。此外，因为TOHK2显示出 对于通过增加的NADH/NAD或乙酰-CoA/CoA的激活和通过丙酮酸的抑制的较高的敏感度， 表明牵连了葡萄糖代谢的短期调节（例如，非专利文献4)。 另外，PDHK1大量地表达在心肌、骨骼肌、胰腺0 -细胞等中。此外，因为TOHK1的 表达通过在缺血状态中激活缺氧可诱导的因子（HIF) 1来诱发，表明其牵连缺血性疾病和 癌性疾病（例如，非专利文献5)。 在如胰岛素依赖性（I型）糖尿病、非胰岛素依赖性（II型）糖尿病等疾病中，促 进了脂质的氧化，同时降低了葡萄糖利用。这种葡萄糖利用的降低是引起高血糖的因素之 一。当在I型和II型糖尿病和肥胖中氧化葡萄糖代谢降低时，PDH活性也降低。它表明在 I型和II型糖尿病中在降低的葡萄糖利用中牵连了降低的PDH活性（例如，非专利文献6、 7). 相反，在I型和II型糖尿病中增强了肝性糖原异生，其也构成引起高血糖的一个因素。 降低的PDH活性增加了丙酮酸浓度，这又增加了乳酸作为肝性糖原异生的底物的可利用 性。它表明在I型和II型糖尿病中在增强的糖原异生中可能牵连了降低的PDH活性（例 如，非专利文献8、9)。当通过抑制TOHK激活PDH时，葡萄糖氧化速率被认为提高。结果，促 进了体内葡萄糖利用并且抑制肝性糖原异生，借此预计改善了在I型和II型糖尿病中的高 血糖（例如，非专利文献10、11、12)。归因于糖尿病的另一因素是受损害的胰岛素分泌，其 已知与在胰腺0 _细胞中的降低的PDH活性，和引入H)HK1、2和4有关（例如，非专利文献 13、14)。另外，由于糖尿病造成的持续的高血糖已知引起并发症如糖尿病性神经病、糖尿病 性视网膜病、糖尿病肾病等。维生素B1和a-硫辛酸有助于作为辅酶激活TOH。维生素B1 和a-硫辛酸，或维生素B1衍生物和a-硫辛酸衍生物显示出对于治疗糖尿病并发症具有 有前途的效果。因而，预计TOH的激活改善糖尿病并发症（例如，非专利文献15、16)。在缺血性条件下，受限的供氧降低了葡萄糖和脂肪酸的氧化并且降低了组织中氧 化磷酸化所产生的ATP的数量。在缺乏足够的氧气的情况下，通过促进的无氧糖酵解来保 持ATP水平。结果，乳酸增加并且胞内pH降低。尽管机体试图通过能量消耗保持离子的 内环境稳定，但是异常低的ATP水平和受毁坏的细胞渗透性导致细胞死亡。另外，一磷酸 腺苷-激活激酶，在局部缺血期间被激活，磷酸化并且因此钝化乙酰-CoA羧化酶。在组织 中的总丙二酰-CoA的水平下降，肉毒碱棕榈酰转移酶-1活性因此增加并且通过允许将酰 基-CoA输送到线粒体中在葡萄糖氧化时有利于脂肪酸氧化。相比于脂肪酸的氧化，葡萄糖 的氧化能够产生更多的ATP/每分子的氧气。在缺血性条件下，因此，当通过PDH的激活能 量代谢变成葡萄糖氧化主导时，认为保持ATP水平的能力增强（例如，非专利文献17). 另外，因为TOH的激活引起由糖酵解所产生的丙酮酸的氧化，和降低乳酸的产生，认为 在缺血性组织中净质子负荷降低。因此，通过抑制TOHK的PDH激活预计在缺血性疾病如心 肌局部缺血中起到保护作用（例如，非专利文献18、19)。通过抑制TOHK来激活PDH的药物被认为降低乳酸（lactate)生成，因为其促进丙 酮酸（pyruvate)代谢。因此，这样的药物被预计可用于治疗血乳酸过多如线粒体病、线粒 体脑肌病和败血病（例如，非专利文献20)。 在癌细胞中，H)HK1或2的表达增加。在癌细胞中，此外，通过在线粒体中的氧化 磷酸化的ATP产生降低，通过在细胞质中无氧糖酵解的ATP产生增加。预计通过抑制TOHK 来激活PDH促进了在线粒体中的氧化磷酸化，增加活性氧的产生，这将诱发癌细胞的细胞 凋亡。因此，通过TOHK抑制来激活TOH可用于治疗癌性疾病（例如，非专利文献21)。 肺动脉高血压特征为高血压，这由肺动脉的部分变窄（由于其中增加的细胞增殖 造成）所引起。在肺动脉高血压中，因此，预计在肺动脉细胞中roH的激活促进了线粒体中 的氧化磷酸化，增加了活性氧的产生，诱发了肺动脉细胞的细胞凋亡。因此，通过tohk抑制 来激活roH被认为可用于治疗肺动脉高血压（例如，非专利文献22)。在阿尔茨海默氏病中，大脑中的能量产生和葡萄糖代谢降低，并且此外，PDH活性 下降。当PDH活性下降时，乙酰CoA的产生降低。乙酰CoA被用于通过柠檬酸循环在电子 传递体系中产生ATP。乙酰CoA也是合成乙酰胆碱的原材料，其是神经递质之一。因此，在 阿尔茨海默氏病中降低的脑PDH活性被认为引起神经元细胞死亡（由于降低的ATP产生)。 此外，据信合成乙酰胆碱，其是胆碱能神经的递质，受到抑制而诱发记忆等的退化。在脑中 激活PDH预计在阿尔茨海默氏病中增强能量产生和乙酰胆碱合成。因此，通过抑制TOHK来 激活TOH被认为可用于治疗阿尔茨海默氏病（本文档来自技高网...

【技术保护点】
式[I]表示的化合物：其中，n是1或2，或其药用可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：本村隆尚，正弥学顺，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP