本发明专利技术涉及一种用于肿瘤早期诊断与光学治疗的多功能纳米胶束，其由功能化单层脂质膜外壳与包埋于内部的光敏分子和光热吸收剂组成。本发明专利技术的纳米胶束可用于癌症的早期磁共振成像、光声成像或近红外荧光成像等多模态成像诊断。患者只需承受一次造影剂给药，即可达到多种诊断效果；且由于灵敏度的提高，进一步降低造影剂注射剂量，减轻对患者的毒副作用；肿瘤在单波长近红外激光照射下，胶束内部的Chlorine6与Pdots，能够有效的将光能转化为化学能与热能，产生大量ROS氧自由基与50～60℃过高热，用于诱导癌细胞凋亡与坏死，发挥光动力、光热协同治疗功能；因此，该多功能纳米胶束不仅可作为造影剂用于癌症诊断，还可作为治疗剂用于癌症的协同治疗应用。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】(一)
本专利技术涉及一种用于肿瘤早期诊断与光学治疗的Pdots/Ce6@lipid-Gd-D0TA多功能纳米胶束及其应用。(二)
技术介绍
肝细胞癌是消化系统中常见的恶性肿瘤之一，具有发展速度快、恶性程度高和预后差等特点，其发病率呈逐年上升的趋势。作为高发性恶性肿瘤，肝癌在福建省癌症死亡率居所有恶性肿瘤之首，约每10万人中32人死于肝癌。目前肝癌的治疗仍以手术切除为主，但很多患者在确诊时因肿瘤部位，身体耐受状态及肝硬化程度的影响而失去手术治疗机会。尽管局部化疗、介入治疗、射频消融治疗、免疫治疗甚至肝移植等方式均被广泛应用于肝癌的综合治疗，并取得了显著的疗效，但肝癌病人的远期生存率仍不够理想(5年生存率不足8%，5年复发转移率更是高达50-70% )。因此，急需发展新的诊断和治疗模式来进一步提高肝癌的远期生存率。近年来发展起来的“诊断治疗学”，将诊断和治疗整合于同一纳米探针上，同时实现肿瘤的高灵敏度检测与微创治疗，其优势在于操作简便、成像灵敏度更高、诊断和治疗同时进行等，为肝癌的“早诊早治”提供了新的思路和手段。磁共振成像是利用人体组织中氢原子核(质子)在磁场中受到射频脉冲的激励而产生磁共振信号，经电子计算机处理，可在亚毫米水平上提供高分辨率的组织信息和三维结构成像，对肝癌的诊断优于CT成像。但高对比度的获取较多依赖于造影剂的介入或灌注。而目前商用造影剂体内清除太快、无特异性分布等因素，导致对比效果不明显。近年来，基于光声效应的光声成像技术是快速发展的非侵入式、非电离的新型生物医学影像技术。它继承了光学成像与超声成像的技术特点，具备光学成像的高对比度与超声成像的高分辨率的特性，能够从形态与功能成像两方面同时对生物组织体进行成像。光声信号与光声图像所承载的大量信息，均与组织体的结构、成份、功能息息相关，而分析与研究这部分信息，将能够以无损的方式下实现对组织体的生理与病理的检测。然而，光声成像虽然具有诸多成像优势，但光声成像的光源对组织的穿透深度有一定的局限性。随着纳米技术的不断发展，将多种功能附加于同一纳米材料上已成为可能，而以优势互补的方式将磁共振与光声成像技术加以整合，将更有助于提高临床对癌症的检出率。光动力治疗与光热治疗是完全不同于手术治疗和化疗的肿瘤新疗法，已成为肿瘤防治研究的热点。光动力治疗是以光源、光敏剂、氧气三者相互作用为基础的光敏化治疗方式，其产生的强氧化活性的单线态氧(1O2),破坏胞内DNA、脂类等生物活性物质，诱导细胞凋亡；光热治疗是利用近红外激光照射生物体的治疗部位，促使胞内外源性光热转换物质吸收光能并转化为高热能，使局部温度升高到46°C以上，引发肿瘤组织坏死，达到肿瘤治疗的目的。但目前采用的光敏剂或光热转换材料均存在毒性较大、疏水性较强、体内代谢缓慢、易被网状内皮系统清除等问题，不利于光动力、光热治疗在临床上的进一步应用。(三)
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种适用于癌症早期诊断的核磁成像(MRI)，光声成像，近红外荧光成像以及光热、光动力联合治疗的PdOtS/Ce6@lipid-Gd-D0TA多功能纳米胶束及其应用。本专利技术采用的技术方案是:—种用于肿瘤早期诊断与光学治疗的Pdots/Ce6@lipid-Gd_D0TA多功能纳米胶束，由单层脂质膜外壳与其内部包埋的光敏剂与光热吸收剂组成，直径约为36?50nm ;所述的单层脂质膜为表面修饰螯合有Gd3+离子的DOTA耦合剂的聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG)脂质体膜，所述光敏剂为二氢卟吩e6 (Chlorin e6，Ce6)，所述光热吸收剂为聚 二噻吩-2，6-二基]](PCPDTBT)有机半导体聚合物经超声波法而形成的粒径为3?4nm的有机半导体量子点(Pdots)。本专利技术在聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG)表面修饰螯合有Gd3+离子的DOTA親合剂，在一定的磁场作用下具有MRI造影功能，而Chlorin e6为一种带负电的近红外光敏剂，可被670nm的近红外激光激发，并与分子氧作用，产生氧自由基(ROS)用于诱导癌细胞凋亡；而聚 二噻吩-2，6-二基]](PCPDTBT)有机半导体聚合物在超声波法作用下，可形成粒径为3?4nm的有机半导体量子点(Pdots)，其近红外吸收波长在650nm?750nm之间，同时在利用670nm近红外激光激发下，能够将光能转变为过高热能，提高肿瘤区组织的温度，用于热诱导癌细胞坏死。上述构建的Pdots/Ce6@lipid-Gd-D0TA多功能纳米胶束具有较高的生物相容性与光热稳定性，具备可生物降解与生物利用率高等特点。而纳米化的Gd耦合剂具有更高的弛豫率(高于医用钆普胺)，以及血液清除缓慢等优势。因此，可有效提高磁共振成像对比度，延长磁共振显像时间；同时，在670nm的脉冲激光激发下，Pdots/Ce6@lipid-Gd_D0TA多功能纳米胶束良好的热声性能，可用于对肿瘤组织进行光声成像，用于癌症的早期诊断；在670nm近红外光照射下，内部包埋的Chlorin e6分子与Pdots能够有效的将光能分别转化为化学能与热能，产生大量的ROS与50?60°C的过高热，进而在氧自由基诱导癌细胞凋亡的同时协同过高热杀伤癌细胞。为提高纳米胶束的体内循环时间，降低网状内皮系统(Reticuloendothelialsystem)的吞噬作用，本专利技术采用FDA批准的、已用于临床的DSPE-PEG (聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺)脂质体膜，其可有效提高药物体循环时间。本专利技术为提高癌症的早期诊断，弥补传统成像手段对肿瘤组织成像对比度低与软组织定性诊断困难等问题，利用Gd螯合剂功能化的DSPE-PEG提高磁共振成像的对比度，利用新颖的光声成像提高对肿瘤组织的功能性成像检测。因此，本专利技术的脂质体颗粒外壳除了具有对肝癌细胞MRI成像功能，还具备良好的生物相容性。本专利技术构建的PdOtS/Ce6@lipid-Gd-D0TA多功能纳米胶束，同时具备对肿瘤的核磁成像、光声成像与近红外荧光成像等多模态影像的功能，提高MRI的！\加权成像信号强度，提高对肿瘤组织的功能性与光声成像的分辨率，并且兼有对肿瘤的光热治疗与光动力治疗协冋治疗功能。具体的，所述多功能纳米胶束由如下方法制得:(I)由 DSPE-PEG-NHjP DOTA-NHS (I, 4，7，10-四乙酸-N-羟基琥珀酰亚胺)进行酰胺偶联反应，并耦合Gd3+离子，得到DSPE-PEG-Gd-DOTA ( 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-1，4，7，10-四乙酸钆)；该步骤可得到DSPE-PEG-Gd-DOTA冻干粉；具体方法如下:DSPE-PEG-NHg DOTA-NHS在水溶液中，室温反应2h，转移到4°C反应12?24h，后用5KDa的超滤管离心后获得DSPE-PEG-D0TA，之后在水溶液中加入6况13粉末，强烈震荡48h后，利用5KDa超滤管离心，获得DSPE-PEG-Gd-DOTA ;然后，利用低温冷冻干燥器将DSPE-PEG-Gd-DOTA冻干后备用；(2)将聚 二噻吩-2，6- 二基]](PCPDTBT)溶解在ImL的四氢呋喃(THF)溶液中，然后向其中加入光敏剂二氢卟吩e6 (Chlorin本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于肿瘤早期诊断与光学治疗的Pdots/Ce6@lipid‑Gd‑DOTA多功能纳米胶束，由单层脂质膜外壳与其内部包埋的光敏剂与光热吸收剂组成，其直径为36～50nm；所述的单层脂质膜为表面修饰螯合有Gd3+离子的DOTA耦合剂的DSPE‑PEG脂质体膜，所述光敏剂为二氢卟吩e6，所述光热吸收剂为聚[2,1,3‑苯并噻二唑‑4,7‑二基[4,4‑双(2‑乙基己基)‑4H‑环戊并[2,1‑b:3,4‑b']二噻吩‑2,6‑二基]]有机半导体聚合物经超声波法而形成的粒径3～4nm的有机半导体量子点。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘小龙，刘景丰，张达，曾永毅，
申请(专利权)人：福州市传染病医院，
类型：发明
国别省市：福建;35
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