一种Filgotinib的合成方法技术

一种Filgotinib的合成方法，属于药物化学合成技术领域。由6-氯-2-氨基吡啶与二碳酸二叔丁酯进行缩合反应，得到6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶，再进行水解反应；将得到的6-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶与三氟甲基磺酸酐进行三氟甲磺酸酯化反应；将得到的2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯与[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯-4-硼酸频哪醇酯进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再用三氟乙酸处理，脱保；将得到的中间体与乙氧羰基异硫氰酸酯进行异硫氰酸酯反应；将得到的中间体与羟胺盐酸盐进行关环反应；将得到的中间体与环丙甲酰氯进行酰胺化反应，得到成品。简化操作；试剂易得；体现绿色环保。

【技术实现步骤摘要】
一种Filgotinib的合成方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种Filgotinib的合成方法。
技术介绍
Filgotinib即为JAK1抑制剂Filgotinib(代号GLPG0634)，其化学名为N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺，其化学结构式为：Filgotinib是一种治疗风湿性关节炎的口服JAK1抑制剂，是比利时的生物医药公司Galapagos专利技术的在研新药，目前已完成关键临床II期研究治疗试验，成功达到了研究人员期望的实验目标，疗效优异。此外，一些研究也表明Filgotinib对其他的自身炎症疾病如克劳恩氏病也有良好的治疗作用。美国专利US20100331319公开的一种制备Filgotinib的合成路线：分别以6-溴-2-氨基吡啶为起始原料，通过缩合、环合和酰胺化得到[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶母核中间体，再通过两次缩合，得到Filgotinib，工艺路线如下所示：由于整个合成路线步骤较多，并且中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，成本较高，不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的Filgotinib的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的任务在于提供一种Filgotinib的合成方法，该方法工艺路线合理、操作简单、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。本专利技术的任务是这样来完成的，一种Filgotinib的合成方法，包括以下步骤：A)制备6-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶：先由6-氯-2-氨基吡啶在缩合反应用的溶剂中与二碳酸二叔丁酯进行缩合反应，得到6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶，再将6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶投入到由碱、季铵盐相转移催化剂、水解反应用的溶剂和水构成的体系中进行水解反应，得到6-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶；B)制备2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯：将由步骤A)得到的6-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯；C)制备中间体(I)：将由步骤B)得到的2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯与[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯-4-硼酸频哪醇酯在溶剂、水、催化剂、磷酸钾和无机物组成的体系中进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行脱保护，得到中间体(I)；D)制备中间体(II)：将由步骤C)得到的中间体(I)与乙氧羰基异硫氰酸酯在溶剂中进行异硫氰酸酯反应，得到中间体(II)；E)制备中间体(III)：将由步骤D)得到的中间体(II)与羟胺盐酸盐在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行关环反应，得到中间体(III)；F)制备Filgotinib：将由步骤E)得到的中间体(III)与环丙甲酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到Filgotinib。在本专利技术的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的缩合反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；所述的季铵盐相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；所述的水解反应用的溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、庚烷、正辛烷或N,N-二甲基甲酰胺。在本专利技术的另一个具体的实施例中，步骤A)中所述的缩合反应的温度为10～80℃，反应时间为0.5～8小时；所述的水解反应的温度为90～120℃，反应时间为4～8小时。在本专利技术的又一个具体的实施例中，步骤A)中所述的6-氯-2-氨基吡啶、缩合反应用的溶剂和二碳酸二叔丁酯三者的摩尔比为1.0∶5.0～30.0∶1.2～1.5，所述的6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶、碱、季铵盐相转移催化剂、水解反应用的溶剂和水五者的摩尔比为1.0∶1.0～1.2∶0.01～0.10∶5.0～50.0∶20.0～50.0；所述的碱为质量百分比浓度为4.2～33.4％的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化铯溶液。在本专利技术的再一个具体的实施例中，步骤B)中所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉；所述的三氟甲磺酸酯化反应的温度为-10～10℃，反应时间为0.5～3小时；所述的6-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶、三氟甲基磺酸酐、缚酸剂碱三者的摩尔比为1.0∶1.2～1.5∶1.5～2.5。在本专利技术的还有一个具体的实施例中，步骤C)中所述的溶剂为1，4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、庚烷、正丁烷或N，N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、氯化钯；所述的无机物为氯化锂、氯化钾或碘化钾；所述的缩合反应的温度为100～130℃，反应时间为15～30小时。在本专利技术的更而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯、[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯-4-硼酸频哪醇酯、溶剂、水、催化剂、磷酸钾、无机物、三氟乙酸八者的摩尔比为1.0∶1.0～1.2∶5.0～15.0∶2.0～5.0∶0.001～0.01∶0.5～1.0∶0.5～1.0∶1.0～1.5。在本专利技术的进而一个具体的实施例中，步骤D)中所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙腈；所述的异硫氰酸酯反应的温度为20～50℃，反应时间为15～30小时；所述的中间体(I)、乙氧羰基异硫氰酸酯、溶剂三者的摩尔比为1.0∶1.0～1.1∶5.0～15.0。在本专利技术的又更而一个具体的实施例中，步骤E)中所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍或N-甲基吗啉；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；所述的关环反应的温度为50～80℃，反应时间为12～24小时；所述的中间体(II)、羟胺盐酸盐、缚酸剂碱和溶剂四者的摩尔比为1.0∶2.5～5.0∶2.0～3.0∶10.0～25.0。在本专利技术的又进而一个具体的实施例中，步骤F)中所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙腈；所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、四甲基胍或N-甲基吗啉；所述的酰胺化反应的温度为50～80℃，反应时间为2～8小时；所述的中间体(III)、环丙甲酰氯、缚酸剂碱和溶剂四者的摩尔比为1.0∶2.5～3.0∶2.5～3.5∶10.0～25.0。本专利技术提供的技术方案具有以下技术效果：本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Filgotinib的合成方法，其特征在于包括以下步骤：A)制备6‑羟基‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶：先由6‑氯‑2‑氨基吡啶在缩合反应用的溶剂中与二碳酸二叔丁酯进行缩合反应，得到6‑氯‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶，再将6‑氯‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶投入到由碱、季铵盐相转移催化剂、水解反应用的溶剂和水构成的体系中进行水解反应，得到6‑羟基‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶；B)制备2‑叔丁氧羰基氨基‑6‑吡啶基三氟甲磺酸酯：将由步骤A)得到的6‑羟基‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到2‑叔丁氧羰基氨基‑6‑吡啶基三氟甲磺酸酯；C)制备中间体(I)：将由步骤B)得到的2‑叔丁氧羰基氨基‑6‑吡啶基三氟甲磺酸酯与[(1,1‑二氧代‑4‑硫代吗啉基)甲基]苯‑4‑硼酸频哪醇酯在溶剂、水、催化剂、磷酸钾和无机物组成的体系中进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行脱保护，得到中间体(I)；D)制备中间体(II)：将由步骤C)得到的中间体(I)与乙氧羰基异硫氰酸酯在溶剂中进行异硫氰酸酯反应，得到中间体(II)；E)制备中间体(III)：将由步骤D)得到的中间体(II)与羟胺盐酸盐在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行关环反应，得到中间体(III)；F)制备Filgotinib：将由步骤E)得到的中间体(III)与环丙甲酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到Filgotinib。...

【技术特征摘要】
1.一种Filgotinib的合成方法，其特征在于包括以下步骤：A)制备6-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶：先由6-氯-2-氨基吡啶在缩合反应用的溶剂中与二碳酸二叔丁酯进行缩合反应，得到6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶，再将6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶投入到由碱、季铵盐相转移催化剂、水解反应用的溶剂和水构成的体系中进行水解反应，得到6-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶；其中，所述的水解反应用的溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、庚烷、正辛烷或N,N-二甲基甲酰胺；B)制备2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯：将由步骤A)得到的6-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯；C)制备中间体(I)：将由步骤B)得到的2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯与[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯-4-硼酸频哪醇酯在溶剂、水、催化剂、磷酸钾和无机物组成的体系中进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行脱保护，得到中间体(I)；其中，所述的催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、氯化钯；所述的无机物为氯化锂、氯化钾或碘化钾；所述的溶剂为1，4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、庚烷、正丁烷或N，N-二甲基甲酰胺；所述的中间体(I)的结构式为：D)制备中间体(II)：将由步骤C)得到的中间体(I)与乙氧羰基异硫氰酸酯在溶剂中进行异硫氰酸酯反应，得到中间体(II)；所述的中间体(II)的结构式为：E)制备中间体(III)：将由步骤D)得到的中间体(II)与羟胺盐酸盐在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行关环反应，得到中间体(III)；所述的中间体(III)的结构式为：F)制备Filgotinib：将由步骤E)得到的中间体(III)与环丙甲酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到Filgotinib。2.根据权利要求1所述的一种Filgotinib的合成方法，其特征在于步骤A)中所述的缩合反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；所述的季铵盐相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。3.根据权利要求1所述的一种Filgotinib的合成方法，其特征在于步骤A)中所述的缩合反应的温度为10～80℃，反应时间为0.5～8小时；所述的水解反应的温度为90～120℃，反应时间为4～8小时。4.根据权利要求1所述的一种Filgotinib的合成方法，其特征在于步骤A)中所述的6-氯-2-氨基吡啶、缩合反应用的溶剂和二碳酸二叔丁酯三者的摩尔比为1.0∶5.0～30.0∶1.2～1.5，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫国宁，
申请(专利权)人：苏州富士莱医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32