本申请提供了用于治疗、抑制和预防创伤性脑损伤的方法和化合物。方法包括施用7,8-二羟黄酮及其衍生物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 政府利益 本专利技术荣获美国国立卫生研宄院资助，资助号NS072631。政府对本专利技术具有一定 的权利。
技术介绍
创伤性脑损伤（TBI)是导致死亡及儿童和年轻人残疾的主要原因（Aitken 等，2009McCarthy等，2006)。TBI诱发脑内（包括海马和皮质区域）的神经元死亡。TBI不 仅能通过直接组织缺损引起原发性损伤（Hall等，2004 ;Hall等，2005b;Singh等，2006)， 还通过该原发事件在存活的细胞中引发继发性损伤（Faden等，1989 ;Fujimoto等，2004b; Hall等，2005b;Marion等，1997)。损伤广泛存在于脑组织中，如大脑皮层和海马区域，此 损伤在人类（Ariza等，2006;Bigler等，1997;Isoniemi等，2006;Tate和Bigler, 2000 ; Umile等，2002;Wilde等，2007)和实验动物（Bonislawski等，2007;Hall等，2005b; Lowenstein等，1992 ;Saatman等，2006a)中均可见，且导致认知、感觉以及运动功能的缺 损（Greve和Zink, 2009 ;Hall等，2005b;Singh等，2006)。目前尚未出现FDA批准的针对 TBI后症状的有效治疗。 文献已表明在实验性TBI后会诱发细胞兴奋性毒性，后者导致了损伤后细胞的快 速死亡（Palmer等，1993)。细胞兴奋性毒性可引起细胞凋亡还是坏死取决于起始刺激的强 度和细胞群体的特性（Ankarcrona等，1995 ;Bonfoco等，1995 ;Martin等，1998)。在小鼠 TBI模型中，大多数的神经元死亡发生于TBI后24小时内，此后，细胞死亡持续在一个较低 水平至少另外两周（Zhou等，2012)。大部分死亡的细胞并未显示出凋亡的形态学特征，且 凋亡标记只在小部分死亡细胞亚群中为阳性。与之相对，大多数的细胞死亡为坏死性死亡， 此结果提示，中度TBI诱发的主要是快速坏死性细胞死亡。脑源性神经营养因子（Brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)是生长因 子家族的成员之一。它在成年大脑内广泛分布且活跃，包括海马和皮层（Egan等，2003; Huang等，1999 ;Hyman等，1991)。BDNF对神经元起多种重要的作用，例如有助于成熟神经 元（Barde, 1994;Ghosh等，1994;Lindholm等，1996;Shulga等，2008)和未成熟神经元 (Gao和Chen, 2009;Kirschenbaum和Goldman, 1995;Liu等，2003)的生存。此外，无论对 成熟啮齿类动物或人类皮层，BDNF都是海马发育过程中最丰富的营养因子（Maisonpierre 等，1990Jimmusk等，1994 ;Webster等，2002)。若在海马发育阶段敲除bdnf基因， BDNF表达的减少会加重TBI后的神经元死亡（Gao和Chen, 2009)。此结果说明，BDNF参 与调控了神经元的生存，并有望用于保护神经元，使其在TBI后免于死亡。7, 8-二羟黄酮 (7, 8-dihydroxyflavone，DHF)是一个仿BDNF的小分子，已有研宄表明该小分子能保护野 生型神经元免于凋亡（Jang等，2010)。对于啮齿类动物的压力（Andero等，2012)、抑郁 (Liu等，2010)、高龄（Zeng等，2012a;Zeng等，2012b;Zeng等，2011)和阿尔兹海默病模 型（Devi和Ohno, 2012)，DHF处理有助于改善其神经功能。
技术实现思路
在此公开的信息为，DHF减少了TBI后的神经元死亡（坏死性死亡为主）。用DHF 处理TBI小鼠，促进了其BDNF受体--酪氨酸相关激酶B(Tyrosine-relatedkinaseB， TrkB)的磷酸化（Yan等，1997)，同时显著减少了TBI后24小时内海马的神经元死亡和皮 层的组织缺损。另一方面，抑制BDNF信号通路可削弱DHF的神经保护作用。本专利技术包括了创伤性脑损伤的治疗方法和组合物。具体而言，在此公开的方法抑 制和/或防止创伤性脑损伤后神经元死亡的方法。在一个实施方案中，治疗TBI的方法包 括对TBI发生后的受试对象给予DHF或其衍生物。DHF或其衍生物也可在临床环境下给药， 其中受试对象在TBI后被带至临床机构。在一个实施方案中，DHF或其衍生物通过腹腔注 射的方式在受试对象的损伤侧给药。在一个实施方案中，治疗TBI的方法包括预防性给予DHF或其衍生物，由此DHF或 其衍生物在TBI的发生前给药。TBI在一些运动和职业中很常见，比如在橄榄球、足球、拳 击、冰球和武术等运动中，头部损伤时常发生。在许多情况中，TBI是由于头部的反复撞击 引起。因此，一个实施方案包括在运动进行前或者途中将DHF或其衍生物给予运动员。在一个实施方案中，本文提供了DHF或其衍生物、或其药学上可接受的盐、酯类、 溶剂化物、互变异构体、光学异构体、包合物、水合物、多晶或前体药物在制备用于在TBI可 能发生之前预防或抑制TBI后的神经元死亡的药物或用于治疗TBI后的受试对象的药物中 的用途。在一个实施方案中，本文提供了DHF或其衍生物、或其药学上可接受的盐、酯类、 溶剂化物、互变异构体、光学异构体、包合物、水合物、多晶或前体药物，其用于在TBI可能 发生之前预防或抑制TBI后的神经元死亡或用于治疗TBI后的受试对象。在一个实施方案中，本文提供了用于在TBI可能发生之前预防或抑制TBI后的神 经元死亡或用于治疗TBI后的受试对象的组合物，其包含有效量的DHF或其衍生物、或其药 学上可接受的盐、酯类、溶剂化物、互变异构体、光学异构体、包合物、水合物、多晶或前体药 物。在一个方面，所述组合物为药物组合物或者饮料，比如运动饮料。【附图说明】 图1显示体外DHF保护神经元免于谷氨酸/甘氨酸介导的细胞兴奋性毒性死亡。 (a)明场图显示DMSO处理的对照组细胞。（b)PI染色检测DMSO处理的对照组细胞的细胞 死亡。（c)a图和b图的叠加。（d)明场图显示经谷氨酸和甘氨酸处理诱导细胞兴奋性毒性 的细胞给予DMSO预处理作为对照组。（e)PI染色检测经谷氨酸和甘氨酸处理和DMSO预处 理对照组的细胞死亡。（f)d图和e图的叠加。（g)明场图显示经谷氨酸和甘氨酸处理诱导 细胞兴奋性毒性的细胞给予DHF预处理。（h)PI染色检测经谷氨酸/甘氨酸处理以及DHF 预处理的细胞死亡。（i)g图和h图的叠加。（j)明场显示未经谷氨酸和甘氨酸处理诱导细 胞兴奋性毒性而给予DHF处理的细胞。（k)PI染色检测未经谷氨酸和甘氨酸处理而用DHF 处理的细胞死亡。（l)j图和k图的叠加。（m)DMSO组、谷氨酸/甘氨酸处理组、谷氨酸/甘 氨酸/DHF组和DHF组的细胞死亡计数。（n)对不同浓度的DHF处理的组的细胞死亡计数， 以评估DHF的剂量对经谷氨酸/甘氨酸诱导细胞兴奋性毒性的细胞保护作用的影响。 图2显示DHF处理减轻了TBI后皮层的损伤。小鼠在TBI造模前接受在DMSO中 的DHF的预处理或接受无D本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗创伤性脑损伤的方法，包括向创伤性脑损伤的受试对象施用有效量的7,8‑二羟黄酮(DHF)或其衍生物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、互变异构体、光学异构体、包合物、水合物、多晶型物、或前体药物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈锦辉，
申请(专利权)人：陈锦辉，
类型：发明
国别省市：美国;US
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