具有抗直肠癌活性的2‑（1’,2’,3’‑三氮唑‑4’‑氧苄基）‑1,3,4,6‑O‑乙酰基‑D‑葡萄糖，其核心结构是1,2,4‑三唑衍生物在1,3,4,6‑O‑乙酰基‑D‑葡萄糖的2‑位取代。上述化合物对直肠癌细胞有良好的抑制活性。可用做抗直肠癌的药物。上述化合物的合成方法包括：以2‑氨基‑D‑葡萄糖盐酸盐和叠氮化试剂为原料在碱性条件下生成2‑叠氮‑1,3,4,6‑O‑乙酰基‑D‑葡萄糖中间体；3‑溴丙炔与苯甲醇在氢化钠的作用下生成苯基炔丙基醚；2‑叠氮‑1,3,4,6‑O‑乙酰基‑D‑葡萄糖中间体与苯基炔丙基醚在溶剂中在一价铜催化下发生点击反应生成2‑（1’,2’,3’‑三氮唑‑4’‑氧苄基）‑1,3,4,6‑O‑乙酰基‑D‑葡萄糖。
【技术实现步骤摘要】
2-（1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基）-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖及其制备方法和应用
本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的化合物2-（1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基）-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖及其制备方法和应用。本专利技术提供具有良好抗直肠癌活性的化合物2-（1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基）-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖I。
技术介绍
直肠癌是指从齿状线至直肠乙状结肠交界处之间的癌，是消化道最常见的恶性肿瘤之一。直肠癌位置低，容易被直肠指诊及乙状结肠镜诊断。目前，直肠癌的治疗需要以外科手术为主，辅以化疗、放疗的综合治疗。对于手术治疗，因其位置深入盆腔，解剖关系复杂，手术不易彻底，术后复发率高。中下段直肠癌与肛管括约肌接近，手术时很难保留肛门及其功能是手术的一个难题，也是手术方法上争论最多的一种疾病。化疗、放疗在杀死癌细胞的同时也会将正常细胞杀死，还能导致胃肠功能紊乱、骨髓抑制等副作用，大大降低了患者的生存质量。因此，寻找一种代替或部分代替手术、化疗、放疗方法的药物，具有十分重要的意义。本专利技术涉及的化合物2-（1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基）-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖经过检测具有良好的抗肿瘤活性，是未见文献报道的新化合物。本专利技术所用的原料为2-氨基葡萄糖是可以来自壳聚糖降解的产物。壳聚糖在动物体内的降解成为2-氨基葡萄糖。壳聚糖也有文献报道具有抗肿瘤的生物活性。在其单体2-位氨基衍生化后，新化合物的生物活性研究，为其相应的聚合物的研究提供相应的理论支持。因此在2-氨基葡萄糖的2-位引入1,2,3-三唑类的衍生物。此外本专利技术中采用新型叠氮化4。化合物4制备具有原料便宜、可以大量制备。能够在常温下存放以及具有良好的水溶性等优点。克服常用叠氮试剂如TfN3同时具有良好的水溶性。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种具有良好抗直肠癌活性的化合物2-（1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基）-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖及其制备方法。本专利技术提供的技术方案是：2-（1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基）-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖，其结构式如下：本专利技术还提供了上述化合物I的合成方法，包括以下步骤：步骤一：以2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐和叠氮化试剂为原料在碱性条件下反应生成2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体；步骤二：3-溴丙炔与苯甲醇（或3-炔丙醇、溴苄/氯苄）在无机碱的作用下反应生成苯基炔丙基醚。步骤三：2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体与苯基炔丙基醚在溶剂中在一价铜（抗坏血酸钠与二价铜盐如：硫酸铜、乙酸铜、三氟甲烷磺酸铜等原位生成即可）催化下发生点击反应反应生成2-（1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基）-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖。上述步骤一中的叠氮化试剂是三氟甲磺酰基叠氮、咪唑-1-磺酰基叠氮盐酸盐的试剂之一；溶剂是乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜之一。上述步骤二中的反应是在溶剂四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中进行并在室温或加热回流条件下完成；无机碱是氢化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。上述步骤一的反应完成后，经过洗涤、干燥、过滤、重结晶和柱层析得到2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体。上述步骤二的反应温度为室温,反应时间是2-10小时。上述步骤二反应完成后，经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤和浓缩柱层析得到中间体苯基炔丙基醚。上述步骤三的点击反应是在60-100℃回流3–4小时后，或者微波条件下在60-100℃反应0.5-1小时；反应完成后冷却倾入水中，经过萃取、干燥、浓缩和柱层析后得到产品2-（1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基）-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖。本专利技术采用便宜的2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐为原料经过三步反应制备2-（1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基）-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖。本专利技术所述化合物I具有抗直肠癌的活性，可以作为活性药物在制备抗直肠癌的药物中的应用。本专利技术化合物I的制备路线：具体实施方式以下实例进一步说明本专利技术，并不意味着对本专利技术的限制：实施例一：2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体合成，甲醇做溶剂，叠氮试剂为咪唑-1-磺酰基叠氮。称取化合物1（4.313g,20mmol）溶于加有K2CO3（7.452g,54mmol）和CuSO4.5H2O（50mg,0.2mmol）的甲醇（84mL）溶液中，充入氮气进行保护，然后在冰水浴条件下持续搅拌30分钟。在不断搅拌的情况下加入化合物2(5.030g,24mmol），持续反应半小时后撤掉冰水浴，使体系在常温下反应120分钟。TLC检测反应。减压蒸去溶剂。残余物用50mL甲苯共沸除水。上述残余物中加入吡啶（100mL,20mmol）后，缓慢滴加Ac2O(15mL,160mmol)，搅拌过夜。减压蒸馏出溶剂，向残余物中加入50mL水。用乙酸乙酯萃取。有机相加入5%（重量百分比）HCl20mL洗涤。合并萃取后的有机层，然后有机层使用无水硫酸镁干燥，抽滤后收集滤液，减压蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶（200-300目）柱层析提纯，淋洗剂（PE:EA=4:1），通过TLC监测，将得到的产物在减压蒸馏的条件下除去淋洗剂。最后得到产物3（4.84g，收率为64.84%）。实施例二：2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体合成，甲醇做溶剂，叠氮试剂为三氟甲磺酰基叠氮。称取化合物1（4.313g,20mmol）溶于加有K2CO3（7.452g,54mmol）和CuSO4.5H2O（50mg,0.2mmol）的甲醇（84mL）溶液中，充入氮气进行保护，然后在冰水浴条件下持续搅拌30分钟。在不断搅拌的情况下加入化合物2(4.20g,24mmol），持续反应半小时后撤掉冰水浴，使体系在常温下反应2小时。TLC检测反应。减压蒸去溶剂。残余物用50mL甲苯共沸除水。上述残余物中加入吡啶（100mL,20mmol）后，缓慢滴加Ac2O(15mL,160mmol)，搅拌过夜。减压蒸馏出溶剂，向残余物中加入50mL水。用乙酸乙酯萃取。有机相加入5%（重量百分比）HCl20mL洗涤。合并萃取后的有机层，然后有机层使用无水硫酸镁干燥，抽滤后收集滤液，减压蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶（200-300目）柱层析提纯，淋洗剂（PE:EA=4:1），通过TLC监测，将得到的产物在减压蒸馏的条件下除去淋洗剂。最后得到产物3（5.0g，收率为67%）。实施例三：苯基炔丙基醚的合成，DMF做溶剂。称取苄醇(300mg,2.774mmol)，溶解在干燥的DMF（2mL）中。然后使用氮气保护，冰水外浴，搅拌30分钟。称取NaH（133mg,3.329mmol）,加入到溶液中，反应30分钟。然后加入3-溴丙炔（413mg,3.472mmol）。继续反应3小时后加1mL水在冰浴条件下进行淬灭。用100mL二氯甲烷进行萃取，萃取三次。使用TLC检测，展开剂（PE:EA=10:1）确认反应完全。使用硅胶柱进行提纯，淋洗液（PE：EA=10:1）。产物进行本文档来自技高网...
【技术保护点】
2‑（1’,2’,3’‑三氮唑‑4’‑氧苄基）‑1,3,4,6‑O‑乙酰基‑D‑葡萄糖，其结构式如下：。
【技术特征摘要】
1.化合物I的合成方法，所述化合物I的名称为2-（1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基）-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖，其结构式如下：其特征是包括以下步骤：步骤一：以2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐和叠氮化试剂为原料在碱性条件下反应生成2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体；步骤二：3-溴丙炔与苯甲醇在无机碱的作用下反应生成苯基炔丙基醚；步骤三：2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体与苯基炔丙基醚在溶剂中在一价铜催化下发生点击反应反应生成2-（1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基）-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤一中的叠氮化试剂是三氟甲磺酰基叠氮、咪唑-1-磺酰基叠氮盐酸盐的试剂之一；溶剂是乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜之一。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤二中...
【专利技术属性】
技术研发人员：付伯桥，覃彩芹，吕珑，李伟，
申请(专利权)人：湖北工程学院，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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