本发明专利技术公开了标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)的抑制子、生物学评估及作为成像试剂的用途。前列腺特异性膜抗原(PSMA)越来越被认为是癌症成像和治疗的可用标靶。通过将已知Tc/Re螯合剂和具有或不具有可变长度接头部分的氨基官能化PSMA抑制子结合来制备各种99mTc/Re标记的化合物。体外(ex vivo)生物分布和体内(in vivo)成像证实特异性结合至设计的PSMA+PC3PIP肿瘤的程度。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA)的抑制子、生物学评估 及作为成像试剂的用途本申请是申请号为200880104344.X，申请日为2008年6月26日，专利技术名称为"标 记的前列腺特异性膜抗原（PSMA)的抑制子、生物学评估及作为成像试剂的用途"的中国专 利申请的分案申请。[00(间相关申请 本申请主张2007年6月26日提交的序号为60/937, 242的美国临时申请案和2008 年1月15日提交的序号为61/011，111的美国临时申请案的权益，上述两件临时申请案的 内容通过引用并入本文。
本专利技术提供包含脈衍生物、接头和金属馨合基的新颖化合物。本专利技术提供包 含脈衍生物、接头、金属馨合基、W及放射性标记的或同位素标记的金属的新颖的放射 性标记化合物。本专利技术还提供该种放射性标记化合物的医药组合物（pharmaceutica1 composition)。 此外，本专利技术提供用于检测结合至PSMA和PSMA表达肿瘤的本专利技术化合物的生物 学分布的方法和成像方法。本专利技术化合物可用于提供癌症的早期诊断、将肿瘤血管再生成 像、改善肿瘤外科手术过程中对肿瘤缘的描绘、W及改善治疗放射性核素向癌症的小分子 的传输。
技术介绍
前列腺癌（PCa)是美国公众患病人数最多的癌症，也是导致男性癌症相关性 死亡的第二致命原因。诊断时，仅有一半的rca肿瘤具有临床局灶性，其中一半表现 为囊外蔓延（ex化acapsularspread)。目前，解剖方法如电脑断层扫描（CT)、磁共振 (MR)成像和超声占据前列腺癌临床成像的主导地位。也已经使用放射标记的单克隆抗 体P;rostaScint?，然而该一试剂倾向于产生解读上具有挑战性的图像（Lange, P.比PR0STASCINTscanforstagingprostatecancer.Urology2001,57,402-406; Haseman,M.K.etal.，CancerBiother民adiopharm2000, 15, 131-140 ;民osenthal,S.A.et al.，Tech化012001，7, 27-37)。与放射标记的抗体相比，将基于低分子量的放射性药物 的成像试剂用于成像时可提供更优异的药代动力学，所述成像试剂倾向于具有长循环时间 和能延迟从非标祀组织被清除。目前正在对多种实验性低分子量P化成像试剂进行临床 研究，包括放射标记的胆碱类似物氣双氨睾丽（抑HT)、抗-^氨基-3-氣 环了基駿酸（抗F-FACBC)、FMAU)(Scher,B.etal.，EurJNuclMedMolImaging 2007, 34, 45-53 ;Rinnab,L.etal.，BJUInt2007, 100, 786-793 ;Reske,S.N.etal.，J NuclMed2006,47, 1249-1254 ;Zophel，K.，Kotzerke，J.，EurJNuclMedMolImaging 2004, 31，756-759 ;Vees,比etal.，BJUInt2007, 99, 1415-1420 ;Larson,S.M.etal.， JNuclMed2004,45,366-373;Schuster，D.M.etal.;JNuclMed2007,48, 56-63;Tehrani，0?S.etal.，JNuclMed2007, 48, 1436-1441)。 各自通过不同机理操作并具有某些优点（如[11 口胆碱的尿排泄低）和缺 点（如正电子发射放射性核素的物理半衰期短）。新的一系列具有前景的低分子量 成像试剂W前列腺特异性膜抗原（PSMA)为标碑1 (Mease R.C.et al.，Clin Cancer Res. 2008, 14, 3036-3043；Foss, C.A.et al. , Clin Cancer Res 2005,11,4022-4028； 化mper,M.G.et al.，Mol Imaging 2002, 1,96-101 ;Zhou,J.et al. 'P'Jat Rev Drug Discov 2005,4, 1015-1026)。PSMA是一种II型内在膜蛋白（integralmembraneprotein)，在P化尤其是非 雄激素依赖性、发展性和转移性疾病的表面具有丰富和限制性表达（Schu化e，N.;etal.， Proc化tlAcadSciUSA2003, 100, 12590-12595)。由于几乎所有的PCa都成为非雄性 激素依赖性的，因此后者尤为重要。PSMA在除了前列腺外的多数实体肿瘤的内皮中也有表 达（Chang,S.S.etal.，CancerRes1999, 59, 3192-3198)。PSMA拥有治疗用前景标祀的标 准，即在疾病的所有阶段具有丰富和限制性（限于前列腺）表达、存在于细胞表面但不脱落 参与循环、W及与酶活性或信令活性的协同作用（Schu化e,N.etal.，Proc化1:1AcadSci USA2003, 100, 12590-12595)。所述PSMA基因位于染色体11的短臂上并起叶酸水解酶和 神经肤酶两者的功能。所述神经肤酶功能相当于谷氨酸駿肤酶II(GCPII)的功能，它通常 被称为"脑PSMA"，且可通过将N-己醜天冬氨酸谷氨酸盐（NAAG)裂解为N-己醜天冬氨酸 盐（NAA)和谷氨酸盐来调节谷氨酸传输（Nan,F.etal.，JMedChem2000, 43, 772-774)。 每个癌细胞中存在高达l〇6个PSMA分子，进一步表明其在使用基于放射性核素技术的成像 和治疗中作为理想的标祀（Tasch，J.etal.，CritRevImmunol2001，21，249-261)。 最近，通过使用小动物正电子发射断层扫描（PET)和单光子发射电脑断层扫描 (SPECT)W及脈系PSMA抑制子的表达PSMA的异种移植物展示选择性成像，所述脈系PSMA 抑制子包括N-氨甲醜基]-(S) - 氨甲醜基]-(S)-3-r5I]楓-k酪氨酸（r5I]DCIT)和 N-氨甲醜基]-(S)-4-DCFBC)(Mease R.C.etal.，ClinCancerRes. 2008, 14, 3036-3043 ;Foss,C.A.etal.，ClinCancer民es 2005, 11，4022-4028 ;Pomper,M.G.etal.，MolImaging2002, 1，96-101)。 尽管发射正电子的放射性棱素越来越多地用于临床医学中，"mTc因为其有利的物 理性质（ti/2= 6小时化)，EY=140千电子伏化eV))、低成本和广泛的可取得性仍为用于 临床闪烁成像的放射性核素的选择。得的第VIIB族同族金属練的应用促进了得错合物作 为放射性药物的发展。練通常产生具有与得的错合物类似物理性质的错合物，且一般在大 规模合成及结构表征中用作得的非放射活性替代品。 希望提供合并用于结合{M(C0)3：r芯（M=w-当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(V)化合物：其中：RD为H；各RE独立为H；R1及R2独立为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异喹啉基、咪唑基或喹啉基；m及q为0；以及各n独立为1至8。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·G·庞珀，S·雷，R·C·米斯，C·福斯，
申请(专利权)人：约翰·霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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