【技术实现步骤摘要】
奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物
本专利技术涉及药物的合成方法及其中间体化合物，具体而言，涉及用于合成奈必洛尔的方法、其中间体化合物以及制备所述中间体化合物的方法。
技术介绍
盐酸奈必洛尔，化学名为(+/-)-双[2-(6-氟苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺(式I)盐酸盐，是由Johnson公司开发的一种兼有血管扩张作用的高选择性第三代β受体阻滞剂，主要用于治疗轻至中度高血压、心绞痛和充血性心力衰竭。临床上应用的盐酸奈必洛尔是等量的右旋异构体(结构式Ia)和左旋异构体(结构式Ib)的混合物，即其外消旋体(式I)。盐酸奈必洛尔的β受体阻滞作用主要来自右旋异构体，但其他作用依赖于左旋异构体和右旋异构体的共同存在。奈必洛尔的相对构型如下所示：其中I(S*R*R*R*)表示外消旋体，是由等摩尔的构型如下所示的右旋奈必洛尔Ia(SRRR)及其对映体左旋奈必洛尔Ib(RSSS)组成的外消旋混合物；奈必洛尔的左旋异构体和右旋异构体都具有重要的生物活性，左旋异构体具有内皮细胞依赖性血管扩张作用，而右旋异构体有强的β1受体阻滞作用。目前临床上应用的是左旋和右旋异构体的混合物，使两种异构体的活性相互协同，保证了奈必洛尔具备除上述β受体阻滞剂以外独特的优势：通过增强NO的释放选择性拮抗β1受体进而使血管舒张。不影响β2受体，不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩。因此，鉴于奈必洛尔的重要的药理学价值，开发一种高效、低廉、符合产业化要求的制备奈必洛尔及其光学异构体的方法将具有较大的经济效益和社会效益。奈必洛尔分子结构中含有四个手性碳原子，其标记如下面所示，其中异构体S*R...
【技术保护点】
制备式VII(S*/R*)化合物的方法，其中VII(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIa(S/R)和其对映异构体VIIb(R/S)的外消旋混合物，该方法包括以下步骤：3)将反式化合物IV1在环氧化试剂作用下环氧化得到环氧中间体V，其中R为羟基保护基，其选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t‑BuMe2Si、t‑BuPh2Si、(i‑Pr)3Si、Et3Si、甲氧基甲基、苄基或‑CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，但在下式中R显示以苄基(Bn)为例，其中化合物V是外消旋体，为含等量的结构式为Va和其对映异构体Vb的外消旋混合物，其相对构型用V(2R*，3R*)表示4)将化合物V(2R*，3R*)脱保护、环合得到中间体化合物VII(S*/R*)，其中R如上文所定义，但在下式中R显示为以苄基(Bn)为例，其中VII(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIa(S/R)和其对映异构体VIIb(R/S)的外消旋混合物，
【技术特征摘要】
1.式III化合物的制备方法；其中R为羟基保护基，所述保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，该方法包括以下步骤：步骤a)：将式XIV的化合物,其中R为如上所述的羟基保护基，X为卤素，经与3-三取代的硅基-丙-2-炔-1-锂反应得到式XV的化合物,其中R1、R2、R3各自独立地选自烷基或芳基；步骤b)：将式XV的化合物脱除炔基末端的硅保护基得到式XVI的化合物，其中R的定义同上；步骤c)：将式XVI的化合物在碱或有机金属试剂存在下与多聚甲醛反应得到式III的化合物，其中R的定义同上。2.根据权利要求1的方法，其中R是t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、烯丙基、甲氧基甲基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基。3.根据权利要求2的方法，其中Ar为取代的苯基。4.根据权利要求3的方法，其中Ar为对甲氧基苯基或卤代苯基。5.根据权利要求1的方法，其中R1、R2、R3各自独立地选自甲基、叔丁基或苯基。6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中步骤a)的反应在有机非质子性溶剂中进行。7.根据权利要求6的方法，其中步骤a)的有机非质子性溶剂是甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、叔丁基甲基醚或甲苯。8.根据权利要求1-5任一项的方法，其中步骤b)的反应在碱、酸或含氟盐存在下进行，反应所用溶剂选自质子性溶剂。9.根据权利要求8的方法，其中步骤b)的反应在碱存在下进行，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。10.根据权利要求9的方法，其中所述的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。11.根据权利要求8的方法，其中反应所用溶剂选自水、甲醇、乙醇或其任何两种或两种以上的混合物。12.根据权利要求1-5任一项的方法，其中步骤c)中所述的碱选自金属氢化物或有机碱，所述的有机金属试剂选自BuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA或格氏试剂，所用的反应溶剂为有机非质子性溶剂。13.根据权利要求12的方法，其中步骤c)中所述的碱选自NaNH2或KNH2。14.根据权利要求12的方法，其中格氏试剂选自MeMgX、EtMgX、BuMgX或i-PrMgX，其中X为Br、I或Cl。15.根据权利要求12的方法，其中所用的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。16.根据权利要求1-5任一项的方法，其中：步骤a)的反应在有机非质子性溶剂中进行，其中所述有机非质子性溶剂是甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、叔丁基甲基醚或甲苯；步骤b)的反应在碱存在下进行，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，反应所用溶剂选自水、甲醇、乙醇或其任何两种或两种以上的混合物；和步骤c)中所述的碱选自金属氢化物、NaNH2或KNH2，所述的有机金属试剂选自BuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA或格氏试剂，所述格氏试剂为MeMgX、EtMgX、BuMgX或i-PrMgX，其中X为Br、I或Cl，所用的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。17.制备式IV1化合物的方法，其中R为羟基保护基，所述保护基选自芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，该方法包括以下步骤：将化合物III经金属氢化物还原得到式IV1的化合物，18.根据权利要求17的方法，其中R是t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、甲氧基甲基、苄基或-CH2Ar，其中Ar是未取代或取代的芳基。19.根据权利要求18的方法，其中Ar是取代的苯基。20.根据权利要求19的方法，其中Ar是对甲氧基苯基或卤代苯基。21.根据权利要求17-20任一项的方法，其中所使用的金属氢化物还原剂为LiAlH4或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，反应溶剂为有机非质子性溶剂。22.根据权利要求21的方法，其中所述反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。23.制备式IV2化合物的方法，其中R为羟基保护基，所述保护基选自芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，该方法包括以下步骤：将化合物III经选择性催化氢化还原得到式IV2的顺式化合物，其中选择性催化氢化还原所使用的催化剂选自P-2型硼化镍/乙二胺催化剂。24.根据权利要求23的方法，其中R是t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、甲氧基甲基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基。25.根据权利要求24的方法，其中Ar是取代的苯基。26.根据权利要求25的方法，其中Ar是对甲氧基苯基或卤代苯基。27.一种制备式I的外消旋的奈必洛尔的方法，其中I(S*R*R*R*)表示外消旋体，其是由等摩尔的构型如下所示的右旋奈必洛尔Ia(SRRR)及其对映体左旋奈必洛尔Ib(RSSS)组成的外消旋混合物；该方法包括下列步骤：1)将化合物III经金属复合氢化物还原得到式IV1的反式化合物，其中R为羟基保护基，所述保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，2)将化合物III经选择性催化氢化还原得到式IV2的顺式化合物，其中R为上述1)中所定义，3)将反式化合物IV1和顺式化合物IV2分别在环氧化试剂作用下环氧化得到环氧中间体V和VI，其中R如上文所定义，其中化合物V是外消旋体，为含等量的结构式为Va和其对映异构体Vb的外消旋混合物，其相对构型用V(2R*,3R*)表示其中化合物VI是外消旋体，为含等量的式VIa和其对映异构体VIb的外消旋混合物，其相对构型用VI(2R*,3S*)表示4)将化合物V和VI分别脱保护、环合得到中间体化合物VII(S*/R*)和VIII(R*/R*)，其中R如上文所定义，其中VII(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIa(S/R)和其对映异构体VIIb(R/S)的外消旋混合物，其中VIII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIIa(R/R)和其对映异构体VIIIb(S/S)的外消旋混合物，5)将化合物VII和VIII分别与式M-SO2X的磺酰卤化物在催化剂及碱存在下磺酰化，得到化合物IX(S*/R*)和X(R*/R*)，其中M是烷基或取代或未取代的芳基，X为卤素，其中IX(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式IXa(S/R)和其对映异构体IXb(R/S)的外消旋混合物，其中X(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式Xa(R/R)和其对映异构体Xb(S/S)的外消旋混合物，6)将化合物IX或X与苄胺进行胺-烷基化反应，得到相应的化合物XI或XII；其中XI(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式XIa(S/R)和其对映异构体XIb(R/S)的外消旋混合物，其中XII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式XIIa(R/R)和其对映异构体XIIb(S/S)的外消旋混合物7)将中间体IX(S*/R*)和XII(R*/R*)或中间体X(R*/R*)和XI(S*/R*)在碱性条件下进行交叉偶联反应，得到化合物XIII(S*R*R*R*)和XIII’(S*R*S*S*)，其中R”的定义同上文的M定义，其中XIII(S*R*R*R*)是外消旋体，为含等量的式XIIIa(SRRR)和其对映异构体XIIIb(RSSS)的外消旋混合物，XIII’(S*R*S*S*)是外消旋体，为含等量的式XIII’a(SRSS)和其对映异构体XIII’b(RSRR)的外消旋混合物，8)将含有化合物XIII和XIII’的混合物成盐重结晶纯化除去异构体XIII’(S*R*S*S*)得到中间体XIII(S*R*R*R*)，9)将中间体XIII(S*R*R*R*)脱保护得到式I的外消旋的奈必洛尔其中I(S*R*R*R*)是外消旋体，为含等量的式Ia(SRRR)和其对映异构体Ib(RSSS)的外消旋混合物。28.根据权利要求27的方法，其中R是t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、甲氧基甲基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基。29.根据权利要求28的方法，其中Ar是取代的苯基。30.根据权利要求29的方法，其中Ar是对甲氧基苯基或卤代苯基。31.根据权利要求27-30任一项的方法，其中在步骤1)中，所使用的金属复合氢化物还原剂为LiAlH4或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，反应溶剂为有机非质子性溶剂。32.根据权利要求31的方法，其中所述反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。33.根据权利要求27-30任一项的方法，其中在步骤2)中，选择性催化氢化还原所使用的催化剂选自林德拉(Lindlar)催化剂或P-2型硼化镍/乙二胺催化剂。34.根据权利要求27-30任一项的方法，其中在步骤3)中，将反式化合物IV1和顺式化合物IV2进行环氧化的反应可以采用本领域通常使用的环氧化方法。35.根据权利要求34的方法，其中所述环氧化方法使用的环氧化试剂选自有机过氧酸、二甲基过氧化酮(DMDO)、过氧化氢与乙酸的混合物及VO(acac)2与过氧叔丁醇的混合物，以及催化量的甲基三氧化铼(MTO)存在下的吡啶-H2O2体系，反应溶剂为有机非质子性溶剂。36.根据权利要求35的方法，其中所述有机过氧酸选自MCPBA或三氟过氧乙酸。37.根据权利要求35的方法，其中所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。38.根据权利要求27-30任一项的方法，其中在步骤4)中，可采用有机化学领域常用的方法脱去羟基保护基，然后再加碱环合；环合反应所用的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、醇盐或者有机杂环碱；或者脱保护和环合反应可采用在Pd/C为催化剂条件下的碱性氢解条件使脱除苄基保护基和环合反应同时进行，直接得到环合产物。39.根据权利要求38的方法，其中采用在催化剂存在下的氢解反应脱除羟基上的苄基保护基。40.根据权利要求39的方法，其中所述氢解反应采用钯催化剂，其选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2或Pd。41.根据权利要求38的方法，其中环合反应所用的碱选自NaOH、KOH、K2CO3、NaOMe、DBU。42.根据权利要求27-30任一项的方法，其中在步骤5)中，磺酰化反应所使用的磺酰卤化物是芳基磺酰氯或取代的芳基磺酰氯或烷基磺酰氯；反应中不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，使用的催化剂可以是二烷基氧化锡类化合物、DMAP或2,2-二丁基-1,3,2-二氧杂锡杂环戊烷；反应中使用的碱可以是常用的有机碱，反应溶剂为有机非质子性溶剂。43.根据权利要求42的方法，其中磺酰化反应所使用的磺酰卤化物选自对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。44.根据权利要求42的方法，其中所述二烷基氧化锡类化合物是二丁基氧化锡。45.根据权利要求42的方法，其中反应中使用的碱是吡啶或有机叔胺。46.根据权利要求42的方法，其中反应中使用的碱是三乙胺或二异丙基乙胺。47.根据权利要求42的方法，其中反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物。48.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑志国，
申请(专利权)人：浙江奥翔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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